A difusão passiva é um processo de grande importância por permitir que pequenos fármacos lipofílicos atravessem a membrana celular ao longo de um gradiente de concentração. A eficiência desse mecanismo depende de quatro fatores principais: a área da superfície da membrana, o coeficiente de partição lipídio-água do fármaco, o gradiente de concentração e a espessura da membrana.

Quando administrados oralmente, os fármacos estabelecem um gradiente de concentração substancial entre o lúmen gastrointestinal (GI) e a corrente sanguínea, acelerando assim sua difusão para o sistema circulatório. Medicamentos com alta solubilidade lipídica, constituídos por um coeficiente de partição elevado, difundem-se facilmente através das membranas.

O intestino delgado desempenha um papel fundamental nesse processo, com microvilosidades duodenais aumentando a área de superfície, o que expande a taxa de absorção do fármaco. Por outro lado, a difusão de fármacos para o cérebro é severamente limitada pela espessa barreira hematoencefálica revestida de células gliais.

Muitos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas que podem existir em formas não ionizadas e ionizadas, dependendo do ambiente circundante. A forma não ionizada é lipossolúvel e facilmente difusível através de uma membrana, enquanto a forma ionizada é relativamente lipossolúvel e pouco difusível através de uma membrana. Alterações nos níveis de pH dos fluidos corporais influenciam a difusão de tais ácidos ou bases fracos. Em geral, a difusão passiva é uma interação complexa de vários fatores que controlam a taxa na qual os medicamentos são absorvidos no corpo.