La difusión pasiva es un proceso fundamental que permite que los fármacos lipofílicos pequeños atraviesen la membrana celular siguiendo un gradiente de concentración. La eficacia de este mecanismo depende de cuatro factores principales: la superficie de la membrana, el coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, el gradiente de concentración y el espesor de la membrana.

Cuando se administran por vía oral, los fármacos establecen un gradiente de concentración sustancial entre el lumen gastrointestinal (GI) y el torrente sanguíneo, lo que acelera su difusión hacia el sistema circulatorio. Los fármacos con alta solubilidad en lípidos, denotada por un coeficiente de partición elevado, se difunden fácilmente a través de las membranas.

El intestino delgado desempeña un papel fundamental en este proceso, ya que las microvellosidades duodenales aumentan la superficie, lo que mejora la velocidad de absorción de los fármacos. Por el contrario, la difusión de los fármacos hacia el cerebro está muy restringida por la gruesa barrera hematoencefálica revestida de células gliales.

Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que pueden existir en formas ionizadas y no ionizadas, según el entorno circundante. La forma no ionizada es soluble en lípidos y se difunde fácilmente a través de una membrana, mientras que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y se difunde poco a través de una membrana. Las alteraciones en los niveles de pH de los fluidos corporales influyen en la difusión de estos ácidos o bases débiles. En general, la difusión pasiva es una interacción compleja de varios factores que rigen la velocidad a la que se absorben los fármacos en el cuerpo.