La diffusion passive est un processus essentiel qui permet aux petits médicaments lipophiles de traverser la membrane cellulaire selon un gradient de concentration. L'efficacité de ce mécanisme dépend de quatre facteurs principaux : la surface de la membrane, le coefficient de partage lipide-eau du médicament, le gradient de concentration et l'épaisseur de la membrane.

Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, les médicaments créent un gradient de concentration important entre la lumière gastro-intestinale (GI) et la circulation sanguine, ce qui accélère leur diffusion dans le système circulatoire. Les médicaments à forte solubilité lipidique, caractérisée par un coefficient de partage élevé, diffusent facilement à travers les membranes.

L'intestin grêle joue un rôle essentiel dans ce processus, les microvillosités duodénales augmentant la surface, ce qui accélère l'absorption des médicaments. À l'inverse, la diffusion des médicaments dans le cerveau est fortement limitée par l'épaisse barrière hémato-encéphalique tapissée de cellules gliales.

De nombreux médicaments sont des acides ou des bases faibles qui peuvent exister sous forme ionisée ou non ionisée, selon le milieu environnant. La forme non ionisée est liposoluble et facilement diffusible à travers une membrane, tandis que la forme ionisée est relativement insoluble dans les lipides et peu diffusible à travers une membrane. Les variations du pH des fluides corporels influencent la diffusion de ces acides ou bases faibles. Dans l'ensemble, la diffusion passive est une interaction complexe de divers facteurs qui régissent la vitesse à laquelle les médicaments sont absorbés par l'organisme.