Dyfuzja pasywna to krytyczny proces, który pozwala małym lekom lipofilowym na przechodzenie przez błonę komórkową wzdłuż gradientu stężeń. Wydajność tego mechanizmu zależy od czterech głównych czynników: powierzchni błony, współczynnika podziału lipidów i wody leku, gradientu stężeń i grubości błony.

Po podaniu doustnym leki tworzą znaczny gradient stężeń między światłem przewodu pokarmowego (GI) a krwiobiegiem, przyspieszając ich dyfuzję do układu krążenia. Leki o wysokiej rozpuszczalności w lipidach, oznaczone podwyższonym współczynnikiem podziału, łatwo dyfundują przez błony.

Jelito cienkie odgrywa kluczową rolę w tym procesie, a mikrokosmki dwunastnicy zwiększają powierzchnię, co zwiększa szybkość wchłaniania leku. Z drugiej strony dyfuzja leków do mózgu jest poważnie ograniczona przez grubą, wyścieloną komórkami glejowymi barierę krew-mózg.

Wiele leków to słabe kwasy lub zasady, które mogą występować w postaci niezjonizowanej i zjonizowanej, w zależności od otaczającego środowiska. Postać niezjonizowana jest rozpuszczalna w lipidach i łatwo dyfunduje przez błonę, podczas gdy postać zjonizowana jest stosunkowo nierozpuszczalna w lipidach i słabo dyfunduje przez błonę. Zmiany poziomu pH płynów ustrojowych wpływają na dyfuzję takich słabych kwasów lub zasad. Ogólnie rzecz biorąc, dyfuzja pasywna jest złożonym współdziałaniem różnych czynników, które regulują szybkość, z jaką leki są wchłaniane przez organizm.