22.5 : GI Sistem Motilitesini Etkileyen İlaçlar: Serotonin Reseptör Agonistleri

Serotonin, enterokromafin hücreleri tarafından sentezlenen ve gastrointestinal (GI) motilitenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan bir nörotransmitterdir. Vücudun toplam serotonininin %90'ından fazlası GI sistemde bulunduğundan, sindirim süreçleri üzerindeki etkisi derindir. Serotonin, yiyecek bolusları veya belirli ilaçlar gibi çeşitli uyaranlar üzerine hızla salınır ve miyenterik pleksustaki içsel duyusal nöronları ve dışsal vagal ve spinal duyusal nöronları tetikler. Bu, sindirim sistemi boyunca yiyeceği iten dalga şeklindeki kasılmalar olan peristaltik refleksin aktive olmasına yol açar.

Enterik sinir sistemi (ESS), GI sistemin duvarlarında bulunan ve 5-HT_1p, 5-HT_4 ve 5-HT_3 dahil olmak üzere çeşitli serotonin reseptörleriyle zenginleşmiş karmaşık bir nöron ağından oluşur. 5-HT_1p ve 5-HT_4 reseptörleri, içsel duyusal nöronlarda bulunurken, 5-HT_3 reseptörleri dışsal nöronlarda peristaltik reflekste rol oynar.

Ayrıca, serotonin reseptörlerinin aktivasyonu, diğer nörotransmitterlerin salınımını da uyarır. Örneğin, gastrik fundusta aktive olan 5-HT_1 reseptörleri, nitrik oksit (NO) üretir ve bu da düz kas gevşemesine neden olur. Başka bir örnek ise, uyarıcı motor nöronlardaki 5-HT_4 reseptörleridir. Uyarıldıklarında, nöromüsküler kavşaklarda asetilkolin (ACh) salınımını artırarak proksimal kolonda yüksek genlikli propagatif (HAPC) yol açarlar. Bunlar, uzunlamasına kaslarda kasılmalar ve dairesel kaslarda gevşeme ile karakterizedir.

Serotonin reseptörlerinin GI motilitesindeki temel rolünün farkına varılması, serotonin reseptör agonistlerinin GI bozuklukları için potansiyel terapötik ajanlar olarak geliştirilmesinin önünü açmıştır. Sisaprid (Propulsid), tegaserod (Zelnorm) ve prukaloprid (Resolor), serotonin reseptör agonistlerinin tipik örnekleridir. Ancak, sisaprid ölümcül kardiyak aritmilere yol açabilir ve yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde sınırlı erişimli bir protokol aracılığıyla mevcuttur. Ayrıca, tegaserod yalnızca acil araştırma amaçlı yeni bir ilaç olarak mevcuttur.

Prukaloprid, yüksek affiniteye sahip bir 5-HT_4 agonisti olup, özellikle Avrupa ve Kanada'da kadınlarda kronik kabızlık tedavisi için onaylanmıştır. Kolondaki yüksek genlikli propagatif kasılmaların (HAPC) gücünü ve sayısını artırarak, prukaloprid dışkı transit süresini kısaltır. Ancak, kullanımı bulantı, karın ağrısı ve ishal gibi olumsuz etkilere yol açabilir.