22.5 : Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego: agoniści receptora serotoninowego

Serotonina, kluczowy neuroprzekaźnik syntetyzowany przez komórki enterochromafinowe, odgrywa kluczową rolę w regulacji motoryki przewodu pokarmowego (GI). Ponieważ ponad 90% całkowitej serotoniny w organizmie znajduje się w przewodzie pokarmowym, jej wpływ na procesy trawienne jest znaczący. Serotonina jest szybko uwalniana w odpowiedzi na różne bodźce, takie jak kęsy pokarmowe lub niektóre leki, co powoduje pobudzenie wewnętrznych neuronów czuciowych w splocie mięśniowym oraz zewnętrznych nerwów czuciowych błędnych i rdzeniowych. Prowadzi to do aktywacji odruchu perystaltycznego, skurczu mięśni przypominającego falę, który przesuwa pokarm wzdłuż przewodu pokarmowego.

Układ nerwowy jelitowy (ENS), złożona sieć neuronów w ścianach przewodu pokarmowego, jest pełen różnorodnych receptorów serotoninowych, w tym 5-HT_1p, 5-HT_4 i 5-HT_3. Receptory 5-HT_1p i 5-HT_4 na wewnętrznych neuronach czuciowych, podczas gdy receptory 5-HT_3 na zewnętrznych neuronach, biorą udział w odruchu perystaltycznym.

Ponadto aktywacja receptora serotoniny stymuluje również uwalnianie innych neuroprzekaźników. Na przykład aktywowane receptory 5-HT_1 w dnie żołądka generują tlenek azotu (NO), co powoduje rozluźnienie mięśni gładkich. Innym przykładem są receptory 5-HT_4 na pobudzających neuronach ruchowych. Po stymulacji zwiększają uwalnianie acetylocholiny (ACh) w połączeniach nerwowo-mięśniowych, co prowadzi do skurczów propagujących o wysokiej amplitudzie (HAPC) w proksymalnej części okrężnicy. Charakteryzują się one skurczami mięśni podłużnych i rozluźnieniem mięśni okrężnych.

Rozpoznanie kluczowej roli receptorów serotoniny w motoryce przewodu pokarmowego utorowało drogę do opracowania agonistów receptora serotoniny jako potencjalnych środków terapeutycznych w zaburzeniach przewodu pokarmowego. Cisapryd (Propulsid), tegaserod (Zelnorm) i prukalopryd (Resolor) to typowe przykłady agonistów receptora serotoninowego. Jednak cisapryd może prowadzić do śmiertelnych arytmii serca i jest dostępny tylko w ramach protokołu o ograniczonym dostępie w Stanach Zjednoczonych. Ponadto tegaserod jest dostępny tylko jako nowy lek badawczy w nagłych przypadkach.

Prukalopryd, agonista 5-HT_4 o wysokim powinowactwie, został zatwierdzony do leczenia przewlekłego zaparcia u kobiet, głównie w Europie i Kanadzie. Poprzez zwiększenie siły i liczby odcinków aktywnych perystaltycznych (HAPC) w jelicie grubym, prukalopryd skraca czas przejścia kału przez jelito grube. Jednak jego stosowanie może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak nudności, ból brzucha i biegunka.