22.5 : Препараты, влияющие на моторику ЖКТ: агонисты серотониновых рецепторов

Серотонин, важный нейротрансмиттер, синтезируемый энтерохромаффинными клетками, играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ. Поскольку более 90% всего серотонина организма находится в ЖКТ, его влияние на пищеварительные процессы является значительным. Серотонин быстро высвобождается при различных стимулах, таких как пищевые комки или определенные препараты, активируя внутренние сенсорные нейроны в миэнтерическом сплетении и внешние вагальные и спинальные сенсорные нейроны. Это приводит к активации перистальтического рефлекса, волнообразного сокращения мышц, которое продвигает пищу по пищеварительному тракту.

Энтеральная нервная система (ЭНС), сложная сеть нейронов в стенках ЖКТ, изобилует разнообразными серотониновыми рецепторами, включая 5-HT_1p, 5-HT_4 и 5-HT_3. Рецепторы 5-HT_1p и 5-HT_4 на внутренних сенсорных нейронах, а рецепторы 5-HT_3 на внешних нейронах участвуют в перистальтическом рефлексе.

Кроме того, активация серотониновых рецепторов также стимулирует высвобождение других нейротрансмиттеров. Например, активированные рецепторы 5-HT_1 на дне желудка генерируют оксид азота (NO), что приводит к расслаблению гладких мышц. Другим примером являются рецепторы 5-HT_4 на возбуждающих двигательных нейронах. При стимуляции они усиливают высвобождение ацетилхолина (ACh) в нервно-мышечных соединениях, что приводит к высокоамплитудным распространяющимся сокращениям (HAPC) в проксимальном отделе толстой кишки. Они характеризуются сокращениями продольных мышц и расслаблением кольцевых мышц.

Осознание ключевой роли серотониновых рецепторов в моторике ЖКТ проложило путь к разработке агонистов серотониновых рецепторов в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения расстройств ЖКТ. Цизаприд (Пропульсид), тегасерод (Зелнорм) и прукалоприд (Резолор) являются типичными примерами агонистов серотониновых рецепторов. Однако цизаприд может привести к фатальным сердечным аритмиям и доступен только по протоколу с ограниченным доступом в Соединенных Штатах. Кроме того, тегасерод доступен только как экстренный исследуемый новый препарат.

Прукалоприд, высокоаффинный агонист 5-HT_4, был одобрен для лечения хронических запоров у женщин, в основном в Европе и Канаде. Увеличивая силу и количество толстокишечных HAPC, прукалоприд сокращает время прохождения фекалий через толстую кишку. Однако его использование может привести к побочным эффектам, таким как тошнота, боли в животе и диарея.