22.5 : Medicamentos que afetam a motilidade do trato gastrointestinal: agonistas do receptor de serotonina

A serotonina, um neurotransmissor crucial sintetizado pelas células enterocromafins, desempenha um papel fundamental na regulação da motilidade gastrointestinal (GI). Com mais de 90% da serotonina total do corpo no trato gastrointestinal, sua influência nos processos digestivos é substancial. A serotonina é rapidamente liberada mediante vários estímulos, como bolos alimentares ou certos medicamentos, acionando neurônios sensoriais intrínsecos no plexo mioentérico e neurônios sensoriais vagais e espinhais extrínsecos. Isso leva à ativação do reflexo peristáltico, uma contração muscular em forma de onda que impulsiona o alimento ao longo do trato digestivo.

O sistema nervoso entérico (SNE), uma rede complexa de neurônios dentro das paredes do trato gastrointestinal, é repleto de diversos receptores de serotonina, incluindo 5-HT_1p, 5-HT_4 e 5-HT_3. Os receptores 5-HT_1p e 5-HT_4 estão localizados em neurônios sensoriais intrínsecos, enquanto os receptores 5-HT_3, localizados em neurônios extrínsecos, estão implicados no reflexo peristáltico.

Além disso, a ativação do receptor de serotonina também estimula a liberação de outros neurotransmissores. Por exemplo, os receptores 5-HT_1 ativados no fundo gástrico geram óxido nítrico (NO), o que resulta no relaxamento do músculo liso. Outro exemplo são os receptores 5-HT_4 em neurônios motores excitatórios. Quando estimulados, aumentam a liberação de acetilcolina (ACh) nas junções neuromusculares, levando a contrações de propagação de alta amplitude (HAPC) no cólon proximal. Elas são caracterizadas por contrações nos músculos longitudinais e relaxamento dos músculos circulares.

O reconhecimento do papel fundamental dos receptores de serotonina na motilidade GI abriu caminho para o desenvolvimento de agonistas do receptor de serotonina como potenciais agentes terapêuticos para distúrbios GI. Cisaprida (Propulsid), Tegaserod (Zelmac) e Prucaloprida (Resolor) são exemplos típicos de agonistas do receptor de serotonina. No entanto, nos Estados Unidos, a cisaprida pode levar a arritmias cardíacas fatais e está disponível apenas por meio de um protocolo de acesso limitado. De maneira similar, o tegaserod está disponível apenas como um novo medicamento experimental de emergência.

A prucaloprida, um agonista 5-HT_4 de alta afinidade, foi aprovada para tratamento de constipação crônica em mulheres, principalmente na Europa e no Canadá. Ao aumentar a força e o número de HAPCs colônicos, a prucaloprida reduz o tempo de trânsito fecal pelo cólon. No entanto, seu uso pode levar a efeitos adversos, como náusea, dor abdominal e diarreia.