Улучшенный контроль артериального давления в домашних условиях с помощью озоно-опосредованной денервации почек под контролем КТ у пациентов с резистентной гипертензией

Озоно-опосредованная денервация почек (РДН) под контролем КТ путем введения газовой смеси O_{2-O 3} вокруг поясничных ганглиев снижает нагрузку антигипертензивных препаратов и обеспечивает улучшенный контроль артериального давления в домашних условиях. Мы представляем новую, упрощенную, одностороннюю и не содержащую контрастов технику РДН, которая минимизирует повреждение почечной артерии при лечении пациентов с резистентной гипертензией (РГ).

Накопленные данные клинических испытаний в последние годы последовательно подтверждают эффективность почечной симпатической денервации (РДН) в снижении артериального давления (АД). Тем не менее, наиболее широко используемая техника RDN на основе катетера все еще имеет ограничения в клинической практике. Поэтому необходимо разработать альтернативный подход RDN для контроля АД. В нашем предыдущем клиническом исследовании мы продемонстрировали, что озоно-опосредованная РДН под контролем КТ эффективно снижает как офисное, так и амбулаторное АД через 12 недель после процедуры у пациентов с резистентной гипертензией (РГ). В этом исследовании мы дополнительно оценили эффективность этой методики при контроле АД на дому у 15 пациентов с резус-фактором. Основываясь на снижении использования антигипертензивных препаратов после процедуры, контрольные показатели АД в домашних условиях (<140/90 мм рт.ст.) для общей когорты составили 60,0%/93,3%, 80,0%/100% и 80,0%/100% на 4, 8, 12 неделях соответственно, и 57,1%/90,91, 81,8%/100% и 90,9%/100% на 4, 8, 12 неделях у пациентов с нормальной исходной функцией почек. Кроме того, 33,3% пациентов достигли оптимального утреннего целевого показателя АД в ≤135/85 мм рт.ст. Об осложнениях внутри или после процедуры не сообщалось. Мы представляем упрощенную, в одностороннем порядке оперируемую технику РДН без контрастирования, которая позволяет избежать повреждения почечной артерии при лечении резус-фактора.

Резистентная гипертензия (РГ) диагностируется, когда люди не достигают целевых показателей АД, несмотря на прием трех антигипертензивных препаратов, или когда люди достигают целевого уровня АД, но нуждаются в четырех или более антигипертензивных препаратах^. Резус-фактор связан со значительно более высоким риском сердечно-сосудистых и почечных нежелательных явлений². Почечная симпатическая денервация (РДН) - в результате хирургической симпатэктомии или современной катетерной РДН - была продемонстрирована как эффективная в лечении резус-фактора ^3,4,5.

Из-за инвазивности и тяжелых побочных эффектов хирургическая симпатэктомия была исключена. По-прежнему существуют некоторые ограничения для катетерной РДН, включая контрастную зависимость, потенциальное повреждение почечной артерии, относительно более низкую экономическую эффективность и потребность в^{специальной} катетерной помощи. Эти ограничения подчеркивают необходимость совершенствования подходов к RDN. В последние годы были внедрены другие методы РДН, такие как КТ-контролируемая периваскулярная этанол-опосредованная РДН, трансуретральная лапароскопическая РДН и периваскулярная односторонняя РДН на лапароскопической основе, демонстрирующие эффективное снижение АД 7,8,9,10.

Симпатические ганглии, особенно ганглии из T9-L2, являются важными компонентами почечной симпатической иннервации и удобны для нацеливания под контролем КТ^11,12. Спатический ганглий был самой ранней мишенью для RDN в хирургии. Недавний эксперимент на животных показал, что инъекция этанола в ганглий чревного ствола приводит к значительному снижению АД. Высокие концентрации озона (18-30 г/мл) способствуют увеличению скорости апоптоза и гибели клеток нейробластов¹³. Наше предыдущее исследование показало, что озоно-опосредованная РДН под контролем КТ эффективно снижает офисное и амбулаторное АД через 12 недель после процедуры у пациентов с резус-фактором¹⁴. В данном исследовании мы оцениваем изменения в антигипертензивном режиме и влияние на частоту контроля АД в домашних условиях при таком подходе к РДН.

Это исследование было одобрено Советом по этике больниц Красного Креста в Гуанчжоу (No 2022-145-01), и перед регистрацией было получено письменное информированное согласие от всех участников. Это клиническое исследование в одной группе было разработано и зарегистрировано в Chictr.org.cn году (ChiCTR2300071375).

1. Дизайн исследования

Примечание: Это было проспективное клиническое исследование в одной группе, направленное на наблюдение за уровнем контроля АД в домашних условиях у пациентов до и после процедуры.

1. Установите следующие инклюзивные критерии: возраст от 18 до 80 лет; гипертоники с АД, которое остается повышенным выше 140/90 мм рт.ст. даже при одновременном применении трех антигипертензивных препаратов из разных классов, чаще всего включающих диуретик; или пациенты, у которых АД достигает менее 140/90 мм рт.ст. на приеме антигипертензивных препаратов ≥4.
2. Исключить следующих пациентов: диагностирована вторичная гипертензия; деформации позвоночника или инфекционные; ангиопластика почечной артерии или катетерная денервация; предшествующая радиочастотная абляция внутреннего позвоночного диска поясничного отдела или симпатическая блокада; инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 3 месяцев до включения в исследование; пациенты, которые своевременно не загрузили весы в соответствии с требованиями в течение периода наблюдения.
3. Оценка бремени антигипертензивных препаратов (AHMB)
   1. Оцените нагрузку антигипертензивных препаратов путем подсчета количества классов препаратов, не обращая внимания на дозы. Когда критерии для снижения дозы лекарств соблюдены, рассмотрите возможность прекращения приема одного класса лекарств, независимо от дозировки, как снижение одной нагрузки. Чтобы сохранить приверженность и предотвратить непроверенные изменения в лекарствах, попросите команду последующего наблюдения еженедельно проверять план приема лекарств с пациентами и убедиться, что те, кто имеет право на снижение, следуют предписанным корректировкам.
4. Установите критерии снижения антигипертензивных препаратов в качестве систолического артериального давления (САД) ≤ 110 мм рт.ст. по крайней мере при двух последовательных измерениях после процедуры.
5. Домашний монитор АД
   1. Чтобы обеспечить точность измерения АД в домашних условиях, обучите всех пациентов измерять АД в домашних условиях в четыре разных момента каждый день стандартизированным образом: при пробуждении, в 10:00 утра, в 4:00 вечера и перед сном. Попросите пациентов записывать свои домашние показания АД в регистрационную форму, которая будет собираться исследовательской группой каждую неделю во время наблюдения. Определите контроль АД в домашних условиях как САД на уровне ≤140 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление (ДАД) на уровне ≥90 мм рт.ст.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Для измерения АД плечевой артерии использовался электронный автоматический прибор.
6. Безопасность: Сообщайте и записывайте все возможные нежелательные явления по телефону, в приложениях для обмена сообщениями или в амбулаторной клинике. Потенциальные осложнения включают ортостатическую гипотензию, дисфункцию желудочно-кишечного тракта, дизурию и мужскую эректильную дисфункцию.

2. Подготовка к процедуре (тренировка положения лежа на животе для пациентов в палате)

1. Предложите пациенту принять положение лежа на кровати, вытянув руки параллельно над головой.
2. Подложите подушку под нижнюю часть живота, чтобы выровнять поясничный изгиб, убедившись, что спина и ягодицы находятся на одном уровне.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Расположение подушки может варьироваться в зависимости от типа телосложения.
3. Выполняйте это упражнение два раза в день в течение 2-3 дней с целью удержания позиции в неподвижном положении не менее 20 минут.

3. Озон-опосредованная денервация почек (в лаборатории КТ)

1. Снимите верхнюю одежду пациента, чтобы обнажить туловище.
2. Подсоедините электроды и подключите к монитору электрокардиограммы.
3. Измерьте артериальное давление в положении лежа на спине.
4. Попросите пациента переключиться в положение лежа, обеспечив комфорт и устойчивость.
5. Для опорных точек на поверхности тела поместите металлическую проволоку на среднюю линию туловища (примерно на уровне T12-L3), которая будет действовать как эталон для расстояния отклонения от средней линии точки прокола поверхности тела под контролем КТ (точка C на рисунке 1).
6. Определение цели прокола
   1. Используйте компьютерный томограф для получения переднезадних и боковых изображений поясничного отдела позвоночника (диапазон: от S2 до T11) для подсчета позвонков и оценки переходных позвонков.
   2. На поперечных изображениях определите уровень начала левой почечной артерии и определите целевую точку инъекции (точка А на рисунке 1) в переднебоковой трети правого края позвонка на этом уровне.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Если почечная артерия находится непосредственно под поперечным отростком на том же уровне, отрегулируйте уровень инъекции, чтобы избежать поперечного процесса.
   3. Запишите соответствующее положение в поперечной плоскости.
7. Измерение параметров прокола под контролем компьютерной томографии
   1. На выбранном поперечном изображении на шаге 3.6.2 определите целевую точку инъекции А (рисунок 1) в переднебоковой трети стороны позвонка.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Целевая точка должна находиться ниже фасции большой ипсилатеральной поясничной мышцы, на расстоянии ~2-3 мм от левой почечной артерии.
   2. Проведите линию от точки А вдоль внешней боковой границы левой большой поясничной мышцы. Пересечение этой линии с поверхностью тела является точкой прокола кожи B, а металлическая проволока на поверхности поясничного отдела тела соответствует точке C. Измерьте длину AB (глубина введения иглы), угол между AB и BC (угол прокола Q) и длину BC (боковое расстояние от точки прокола поверхности тела от средней линии (рис. 1)).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что игла полностью остается в пределах большой поясничной мышцы на протяжении всей траектории.
8. Позиционирование точки прокола поверхности
   1. Отрегулируйте кровать в положение, записанное в шаге 3.6.2. Активируйте лазерную линию позиционирования и отметьте маркером две линии: одну вдоль проекционной линии (линия А), а другую вдоль предварительно замененной металлической линии на средней линии поверхности тела (линия В). Пересечение этих двух линий является точкой С на шаге 3.5.
   2. Снимите металлическую проволоку и отметьте точку прокола В на линии А в соответствии с длиной сегмента ВС, измеренной на шаге 3.7.
9. Протокол пункции
   1. Введите иглу 21 G с маркерами длины в точку В, прокалывая под заданным углом до прогнозируемой глубины. Выполняйте непрерывное сканирование срезов толщиной 2 мм вокруг точки прокола ± 0,4-0,8 см, чтобы подтвердить кончик иглы.
      ПРИМЕЧАНИЕ: При возникновении сопротивления, указывающего на чрезмерный угол прокола и контакт иглы с позвонком, втяните и отрегулируйте угол прокола под контролем КТ.
   2. Подсоедините шприц объемом 10 мл, убедитесь, что кровь или газ не аспирируются, а затем введите 2 мл 10% ропивакаина. С помощью шприца объемом 20 мл наберите 10 мл газовой смеси O_{2-O 3} из медицинского генератора озона и медленно вводите вдоль иглы. Повторите компьютерную томографию, чтобы показать распределение озона.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Концентрация озона составляет 30 мкг/мл.
10. После процедуры попросите пациента лечь в положение лежа на спине, и измеряйте АД манжеты каждые 5 минут. Следите за тем, чтобы наблюдение в кабинете КТ длилось не менее 20 минут.

Исходные характеристики:
Первоначально было отобрано 20 пациентов. Два пациента с диагнозом стеноз почечной артерии и один с синдромом апноэ во сне были исключены, в результате чего 17 пациентов соответствовали критериям включения. Из этих 17 пациентов двое не смогли продолжить наблюдение. Наконец, в данное клиническое наблюдение были включены 15 пациентов в возрасте 65,1 ± 10,8 лет. У шести пациентов (6/15; 40,0%) была хроническая дисфункция почек, а один (1/15; 5,9%) находился на диализе на момент включения в исследование. Одиннадцать пациентов (11/15; 73,3%) использовали антигипертензивные препараты более 10 лет. Средние значения САД и ДАД за 24 ч составили 136,1 ± 20,9 мм рт.ст. и 72,1 ± 11,7 мм рт.ст., соответственно, при AHMB 4,1 ± 1,1.

Изменение схемы приема антигипертензивных препаратов после процедуры
Одна пациентка соответствовала критериям снижения дозы лекарств сразу после процедуры и не принимала никаких антигипертензивных препаратов до 24 ч спустя, когда ее АД постепенно увеличивалось до более чем 110/70 мм рт.ст. Остальные шесть пациентов соответствовали критериям во время наблюдения. Через 12 недель после процедуры процент пациентов, нуждающихся в более чем четырех типах препаратов для контроля АД, снизился с 87,8% до 53,3% для всех участников и с 81,1% до 45,5% для пациентов с исходной нормальной функцией почек (табл. 1).

Процедура контроля скорости АД в домашних условиях
Контрольная норма домашнего АД рассчитывалась в соответствии с пороговым значением АД ≤140/90 мм рт.ст. Общие контрольные показатели САД и ДАД составили 60,0% и 93,3% на 4-й неделе, 80,0% и 100% на 8-й неделе и 80,0% и 100% на 12-й неделе соответственно (рис. 2A). Среди пациентов с нормальной исходной функцией почек только два (18,2%) и один (9,1%) пациенты не смогли достичь стандарта САД < 140 мм рт.ст. на 8-й и 12-й неделях соответственно (рис. 2B).

Для каждой временной точки, по сравнению с АД в 10:00 утра, 4:00 вечера и ночью, утреннее АД оставалось значительно выше других через 12 недель после процедуры (135,5 ± 8,9/81,6 ±6,4 против 130,3 ± 8,9/79,2 ± 6,45, 130,5 ± 7,7/76,9 ± 6,1, 131,3 ± 8,0/77,5 ± 4,9). Через 3 месяца наблюдения (с 9-й по 12-ю неделю) показатели контроля АД в каждый момент времени для всех пациентов составляли 37,2%, 81,0%, 70,7% и 86,0% соответственно (рисунок 2C). Тем не менее, для патентов с нормальной исходной функцией почек контрольные показатели в четырех временных точках составили 55,6%, 90%, 77,8% и 90,0% соответственно (рисунок 2D). Среди них 33,3% от утреннего АД достигли оптимальной цели в ≤135/85 мм рт.ст. Об осложнениях во время процедуры или в период наблюдения не сообщалось.

Рисунок 1: Определение точки прокола, глубины, траектории и угла. (A) Сначала определите точку А. Затем проведите линию AB (вдоль внешней боковой мышцы поясничной мышцы), чтобы получить точку B, а затем измерьте расстояние AB как глубину прокола и рассматривайте расстояние BC как боковое расстояние до центральной линии на коже. Угол прокола (α) — это угол между линией AB и линией BC. (В) Диффузия газовой смеси (Красная стрелка). А: точка А (красная звезда) - целевая точка. Точка С (белое пятно) - поперечное сечение предварительно размещенной металлической линии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Рисунок 2: Скорость контроля АД в домашних условиях. (А) Контрольные показатели средних значений САД и ДАД составляли 60% и 93% на 4-й неделе, 80% и 100% на 8-й неделе и 80% и 100% на 12-й неделе. (B) Большинство пациентов (91%) с нормальной функцией почек достигли целевого показателя контроля АД через 12 недель наблюдения. (C) Контрольные показатели АД в каждый момент времени для всех пациентов составили 37,2%, 81,0%, 70,7% и 86,0% соответственно. (D) Для пациентов с нормальной исходной функцией почек контрольные показатели в четырех временных точках составили 55,6%, 90%, 77,8% и 90,0% соответственно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Таблица 1: Изменения в схеме приема антигипертензивных препаратов после процедуры. После процедуры процент пациентов, которым требовалось ≥4 вида антигипертензивных препаратов для поддержания АД < уровне 140/90 мм рт.ст., снизился с 87,6% (13 из 15) до 53,5% (8 из 15). У пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне, после процедуры, процент пациентов, которым требовалось ≥4 вида антигипертензивных препаратов для поддержания АД < уровне 140/90 мм рт.ст., снизился с 81,8% (9 из 11) до 45,5% (5 из 11). Ни один из приведенных выше результатов не соответствует статистической значимости в точном тесте Фишера. Cr: Креатинин.Сокращение: Cr = Креатинин.

Наше предыдущее исследование показало, что озон-опосредованная РДН значительно снижает АД в больнице, офисе и амбулатории, а также использование антигипертензивных препаратов. Снижение АД было быстрым и сохранялось в течение 12 недель наблюдения. Кроме того, мы отметили, что эффект снижения АД был особенно заметен у пациентов с нормальной исходной функцией почек¹⁴. В этом исследовании озоно-опосредованная РДН под контролем КТ показала эффект улучшения контроля АД в домашних условиях у пациентов с резус-фактором.

Учитывая, что анатомические особенности симпатической иннервации почек служат фундаментальной основой для этой методики, крайне важно обеспечить точность в процессе инъекции. Следовательно, мы настоятельно подчеркиваем, что целевая точка инъекции должна быть расположена как можно ближе к месту, где левая почечная артерия берет начало из нисходящей аорты, тем самым максимизируя эффективность и точность метода в выравнивании с его анатомическими основами. Таким образом, рекомендуется проводить первоначальную компьютерную томографию толщиной 1 мм для полного отображения почечных артерий и выявления любых добавочных почечных артерий, которые могут быть связаны с плохим ответом на снижение АД. Если начало левой почечной артерии расположено непосредственно под позвоночным поперечным отростком, целевой уровень следует корректировать в сторону увеличения, чтобы избежать поперечного процесса. Крайне важно не выбирать более низкий целевой уровень. Это связано с тем, что поясничные симпатические ганглии, которые иннервируют почки, обычно расположены на уровнях T8-12 и L1-2¹¹. Выбор более низкого уровня значительно увеличивает вероятность пропуска ключевых анатомических компонентов почечной симпатической системы, тем самым подрывая эффективность процедуры.

При определении целевой точки крайне важно учитывать анатомическое расположение симпатической нервной цепи, которая проходит вдоль обеих сторон позвонков. Следовательно, оптимальная целевая точка должна быть точно расположена в переднебоковой трети поясничного позвонка. Учитывая, что большая поясничная поясничная артерия обычно проходит вдоль позвонков, пункционная игла должна быть точно размещена примерно на ~1 мм латеральнее края позвонка. При этом выбор целевой точки должен не только находиться в непосредственной близости от поясничных симпатических ганглий, но и следить за тем, чтобы прокол проникал в фасцию большой поясничной мышцы. Несоблюдение этих критериев может привести к тому, что озон окажется в большой поясничной мышце, тем самым препятствуя его контакту с ганглиями и потенциально снижая эффективность процедуры.

Компьютерная томография выявляет две дополнительные анатомические структуры, участвующие в симпатической иннервации почек в непосредственной близости от целевой точки: аорторенальный ганглий, расположенный под углом между аортой и почечной артерией, и симпатические нервные волокна, которые встроены в стенку почечной артерии. Таким образом, более низкая целевая точка позволяет озону потенциально достигать одной или всех трех соответствующих анатомических мишеней — поясничных симпатических ганглий, аорторенального ганглия и симпатических нервных волокон на стенке почечной артерии, что приводит к более полной денервации. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать повреждения почечной артерии. Чтобы свести к минимуму этот риск, мы настоятельно рекомендуем располагать точку инъекции на 2-3 мм выше почечной артерии.

После того, как идеальная целевая точка точно определена, следует провести линию вверх вдоль латерального края большой мышцы ипсилатеральной поясничной мышцы для определения места поверхностного прокола. Этот процесс помогает убедиться, что точка входа является как можно более латеральной, оптимизируя при этом угол прокола. Крайне важно избегать траектории, которая выходит за боковую границу большой поясничной мышцы, так как это может повредить почечную фасцию. У пациентов женского пола, а также у некоторых мужчин с относительно слаборазвитой большой поясничной мышцей, угол прокола, как правило, уже, иногда приближаясь к 90°. Такой крутой угол увеличивает вероятность контакта иглы с поперечным отростком, что усложняет работу и требует дополнительного ухода.

В данном исследовании пункция проводилась исключительно с левой стороны. Этот подход является анатомически выгодным, поскольку брюшная аорта обычно находится слева от позвоночника, что увеличивает вероятность попадания озона как в аорторенальный ганглий, так и в наружную оболочку почечной артерии. Напротив, нижняя полая вена обычно проходит вдоль правой стороны брюшной аорты, что делает правостороннюю пункцию более опасной из-за повышенного риска повреждения полой вены.

Когда пациента укладывают в положение лежа, гарантируя, что поясничный отдел позвоночника остается на постоянном уровне во время локализации КТ и проекции поверхности. Поскольку почечные артерии у взрослых обычно расположены на уровне L1-L2 позвонков, крайне важно избегать существенных угловых отклонений между L1 и L2 позвонками. Мы рекомендуем пациентам оставаться в положении лежа на животе не менее 20 минут, чтобы обеспечить стабильность, так как измерение и процедура КТ обычно занимают 5-20 минут. Сохранение неподвижного положения на протяжении всей процедуры имеет решающее значение для успешной и безопасной пункции, потому что даже самое минимальное движение пациента может привести к отклонению иглы от тщательно откалиброванной траектории под контролем КТ.

У этого исследования есть несколько ограничений. Во-первых, это было открытое, наблюдательное технико-экономическое обоснование без фиктивной контрольной группы. Размер выборки был ограничен, а продолжительность наблюдения ограничена 3 месяцами. Таким образом, рандомизированное контролируемое исследование с большей когортой и увеличенным периодом наблюдения оправдано для более надежной оценки безопасности и эффективности этого метода. Дальнейшие механистические исследования также необходимы для подтверждения наших результатов и улучшения нашего понимания основных путей. Учитывая, что как симпатический, так и блуждающий нервы регулируют артериальное давление различными путями, но анатомически колокализованы, точное различение и избирательное нацеливание на эти волокна остается технически сложной задачей, что является общим ограничением современных методов RDN. Таким образом, трудно однозначно объяснить наблюдаемое снижение артериального давления после инъекции озона исключительно избирательной симпатической модуляцией, поскольку нельзя полностью исключить непреднамеренное поражение блуждающего нерва. Кроме того, в этом исследовании в качестве одного из суррогатных маркеров эффективности использовалось лекарственное бремя. Несмотря на то, что бремя лекарств может дать полезную информацию, оно имеет заметные ограничения. Он может не полностью отражать эффективность лечения, поскольку не учитывает такие факторы, как приверженность пациента, взаимодействие с лекарствами или фактическое терапевтическое воздействие на прогрессирование заболевания. В будущих исследованиях мы планируем использовать стандартизированные оценки эффективности (например, определяемую ВОЗ суточную дозу [WHO-DDD] или индекс HARC) для более полной оценки результатов лечения.

Авторы не могут заявить об отсутствии финансового конфликта интересов.

Это исследование финансируется Муниципальным бюро науки и технологий Гуанчжоу (2023A03J0984 и 2024A03J0654).