通过 CT 引导下臭氧介导的肾去神经支配改善顽固性高血压患者的家庭血压控制

通过在腰神经节周围注射 O_{2-O 3} 气体混合物，CT 引导下臭氧介导的肾去神经支配 （RDN） 减轻了抗高血压药物负担，并提高了家庭血压控制率。我们提出了一种新颖、简化、单侧和无造影剂的 RDN 技术，该技术可在治疗顽固性高血压 （RH） 患者时最大限度地减少肾动脉损伤。

近年来临床试验的积累证据一直支持肾交感神经去神经支配 （RDN） 的降压 （BP） 功效。然而，最广泛使用的基于导管的 RDN 技术在临床实践中仍然存在局限性。因此，有必要开发一种替代的 RDN 方法来控制血压。在我们之前的临床试验中，我们证明 CT 引导下臭氧介导的 RDN 可有效降低顽固性高血压 （RH） 患者术后 12 周的诊室和动态血压。在这项研究中，我们进一步评估了该技术在 15 例 RH 患者家庭血压控制中的疗效。基于术后抗高血压药物使用量减少，整体队列的家庭血压 （<140/90 mmHg） 控制率分别为第 4 、 80.0%/100% 和 80.0%/100%，基线肾功能正常患者第 4 、 81.8%/100% 和 90.9%/100% 的控制率为 57.1%/90.91、 81.8%/100% 和 90.9%/100%。此外，33.3% 的患者达到了 ≤135/85 mmHg 的最佳早晨血压目标。术中或术后未报告并发症。我们提出了一种简化的、单侧手术的、无造影剂的 RDN 技术，该技术在 RH 的管理中避免了肾动脉损伤。

当个体在服用 3 种抗高血压药物后仍未达到血压目标，或者当个体达到 BP 目标但需要 4 种或更多抗高血压药物时，可诊断为顽固性高血压 （RH）¹。RH 与心血管和肾脏不良事件的风险显著升高有关²。肾交感神经去神经术 （RDN） - 来自手术交感神经切除术或当前基于导管的 RDN - 被证明对治疗 RH^{有效 3,4,5}。

由于侵入性和严重的副作用，手术交感神经切除术已被消除。基于导管的 RDN 仍然存在一些局限性，包括造影剂依赖性、潜在的肾动脉损伤、相对较低的成本效益以及需要特殊的导管辅助⁶。这些限制凸显了改进 RDN 方法的必要性。近年来，其他 RDN 技术，如 CT 引导下的血管周围乙醇介导的 RDN、经尿道腹腔镜基础 RDN 和基于腹腔镜的血管周围单侧 RDN，已证明可有效降低血压 7,8,9,10。

交感神经节，尤其是来自 T9-L2 的神经节，是肾交感神经支配的重要组成部分，在 CT 引导下便于靶向^11,12。smpathetic 神经节是手术中 RDN 的最早靶点。最近的一项动物实验表明，在腹腔躯干神经节注射乙醇可显着降低血压。高浓度臭氧 （18-30 μg/mL） 促进细胞凋亡和神经母细胞死亡率的增加¹³。我们之前的试验表明，CT 引导下臭氧介导的 RDN 可有效降低 RH 患者术后 12 周的诊室和动态血压¹⁴。在这项研究中，我们评估了这种 RDN 方法的抗高血压方案的变化和家庭血压控制率的影响。

本研究经广州市红十字会医院伦理委员会批准（编号 2022-145-01），并在入组前获得所有参与者的书面知情同意书。该单臂临床试验于 Chictr.org.cn （ChiCTR2300071375） 设计并注册。

1. 研究设计

注意：这是一项前瞻性单臂临床研究，旨在观察患者手术前后的家庭血压控制率。

1. 设定以下包容性标准：年龄在 18 至 80 岁之间;高血压患者，即使同时使用三种不同类别的抗高血压药物，通常包括利尿剂，血压仍保持在 140/90 mmHg 以上;或服用 ≥4 抗高血压药物后血压低于 140/90 mmHg 的患者。
2. 排除以下患者： 诊断为继发性高血压;脊柱畸形或感染;既往肾动脉血管成形术或基于导管的去神经术;既往腰椎内椎间盘射频消融术或交感神经阻塞;入组前3个月内有心肌梗塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作史;在随访期间未按要求及时上传量表的患者。
3. 抗高血压药物负担 （AHMB） 的评估
   1. 通过计算药物类别的数量来评估抗高血压药物负担，而不考虑剂量。当满足减少药物的标准时，考虑停止一类药物，无论剂量如何，作为减轻一种负担。为了保持依从性并防止未经证实的药物变化，请让随访团队每周与患者核实用药计划，并确保符合减少条件的患者遵循规定的调整。
4. 将减少抗高血压药物的标准设定为手术后至少连续两次测量收缩压 （SBP） ≤ 110 mmHg。
5. 家用血压计
   1. 为确保家庭血压测量的准确性，正式培训所有患者以标准化方式在每天四个不同的时间点测量他们的家庭血压：醒来时、上午 10：00、下午 4：00 和睡前。要求患者将他们的家庭血压读数记录在记录表上，研究团队将在随访期间每周收集该记录表。将家庭血压控制定义为 ≤140 mmHg 的 SBP 和 ≥90 mmHg 的舒张压 （DBP）。
      注意：使用电子自动装置测量肱动脉血压。
6. 安全性：通过电话、消息应用程序或门诊报告和记录所有可能的不良事件。潜在的并发症包括直立性低血压、胃肠道功能障碍、排尿困难和男性勃起功能障碍。

2. 手术前准备（病房内患者俯卧位训练）

1. 让患者在床上采取俯卧位，将手臂平行于头部上方伸展。
2. 在下腹部下方放一个枕头，使腰部曲线变平，确保背部和臀部处于同一水平。
   注意：枕头的位置可能因个人体型而异。
3. 每天进行两次练习，持续 2-3 天，目的是保持姿势静止至少 20 分钟。

3. 臭氧介导的肾去神经支配（在 CT 实验室）

1. 脱掉患者的上衣，露出躯干。
2. 连接电极并连接到心电图监护仪。
3. 测量仰卧位血压。
4. 让患者切换到俯卧位，确保舒适和稳定。
5. 对于体表的参考点，在躯干中线（大约在 T12-L3 水平）上放置一根金属丝，作为 CT 引导下与体表穿刺点中线的偏差距离的参考（ 图 1 中的 C 点）。
6. 确定穿刺目标
   1. 使用 CT 扫描仪获取腰椎的前后位和侧位图像（范围：S2 至 T11），用于椎体计数和过渡椎骨评估。
   2. 在横向图像上，确定左肾动脉起源水平并确定该水平椎体右边缘前外侧三分之一处的注射目标点（ 图 1 中的 A 点）。
      注意：如果肾动脉在同一水平的横突正下方，请调整注射水平以避免横突。
   3. 记录相应的横向平面位置。
7. CT 引导穿刺参数测量
   1. 在步骤 3.6.2 中选择的横向图像上，确定椎侧前外侧三分之一处的注射目标点 A（图 1）。
      注意：目标点应位于同侧腰大肌筋膜下方，距离左肾动脉 ~2-3 毫米。
   2. 从 A 开始，沿着左腰大肌的外侧缘画一条线。这条线与体表的交点是皮肤穿刺点B，腰体表面的金属丝对应C点。测量AB的长度（穿刺深度），AB和BC之间的角度（穿刺角度Q），以及BC的长度（体表穿刺点距中线的横向距离（图1））。
      注意： 确保针头在整个轨迹中完全保持在腰大肌内。
8. 表面穿刺点定位
   1. 将床调整到步骤 3.6.2 中记录的位置。激活激光定位线并使用标记标记两条线：一条沿着投影线（A 线），另一条沿着体表中线上的预替换金属线（B 线）。这两条线的交点是步骤 3.5 中的点 C。
   2. 取下金属丝，根据步骤 3.7 中测量的 BC 段长度，在 A 线上标记穿刺点 B。
9. 穿刺方案
   1. 在 B 点插入一根带有长度标记的 21 G 针，以预定角度刺穿至预测深度。在 0.4-0.8 cm 的穿刺±点周围进行 2 mm 的连续切片厚度扫描，以确认针尖。
      注意： 如果遇到阻力，表明穿刺角度过大和针椎接触，请在 CT 引导下缩回并重新调整穿刺角度。
   2. 连接 10 mL 注射器，确保没有吸出血液或气体，然后注射 2 mL 10% 罗哌卡因。使用 20 mL 注射器从医用臭氧发生器中抽取 10 mL O_{2-O 3} 气体混合物，然后沿针头缓慢注射。重复 CT 扫描以显示臭氧分布。
      注：臭氧浓度为 30 μg/mL。
10. 手术后，让患者仰卧，每 5 分钟测量一次袖带血压。确保 CT 室的监测至少持续 20 分钟。

基线特征：
最初，选择了 20 名患者。2 例诊断为肾动脉狭窄的患者和 1 例睡眠呼吸暂停综合征的患者被排除在外，因此 17 例患者符合纳入条件。在这 17 例患者中，有 2 例无法继续随访。最后，15 例患者纳入临床观察，年龄 65.1 ± 10.8 岁。6 例患者 （6/15;40.0%） 患有慢性肾功能不全，1 例 （1/15;5.9%） 在入组时正在接受透析。11 例患者 （11/15;73.3%） 使用抗高血压药物超过 10 年。24 h 平均 SBP 和 DBP 分别为 136.1 ± 20.9 mmHg 和 72.1 ± 11.7 mmHg，AHMB 分别为 4.1 ± 1.1。

手术后抗高血压药物治疗方案的变化
1 例患者在手术后立即符合用药减少标准，直到 24 小时后才服用任何降压药，此时她的血压逐渐升高至 110/70 mmHg 以上。其他 6 例患者在随访期间符合标准。手术后 12 周，整个参与者需要四种以上药物来控制血压的患者百分比从 87.8% 下降到 53.3%，基线肾功能正常的患者从 81.1% 下降到 45.5%（表1）。

术后家庭血压控制率
根据 ≤140/90 mmHg 的血压阈值计算家庭血压的控制率。第 4 周 SBP 和 DBP 的总对照率分别为 60.0% 和 93.3%，第 8 周为 80.0% 和 100%，第 12 周分别为 80.0% 和 100%（图 2A）。对于基线肾功能正常的患者，只有 2 例 （18.2%） 和 1 例 （9.1%） 患者在第 8 周和第 12 周分别未能达到 140 mmHg < SBP 标准（图2B）。

对于每个时间点，与上午 10：00、下午 4：00 和晚上的血压相比，术后 12 周的早晨血压仍然显著高于其他时间点（135.5 ± 8.9/81.6± 6.4 vs 130.3 ± 8.9/79.2 ± 6.45、130.5 ± 7.7/76.9 ± 6.1、131.3 ± 8.0/77.5 ± 4.9）。在 3 个月的随访中 （从第 9 周到第 12 周），所有患者在每个时间点的血压控制率分别为 37.2% 、 81.0% 、 70.7% 和 86.0% （图 2C）。然而，对于基线肾功能正常的专利，四个时间点的控制率分别为 55.6% 、 90% 、 77.8% 和 90.0% （图 2D）。其中，33.3% 的清晨血压达到 ≤135/85 mmHg 的最佳目标。在手术期间或随访期间未报告并发症。

图 1：识别穿刺点、深度、路径和角度。 （A） 首先确定 A 点。接下来，画线 AB（沿腰大肌外侧）得到 B 点，然后测量 AB 的距离作为穿刺深度，并将 BC 的距离视为到皮肤中心线的横向距离。穿刺角 （α） 是 AB 线和 BC 线之间的角度。（B） 气体混合物的扩散（红色箭头）。A：点 A（红星）——目标点。C 点（白点）- 预先定位的金属线的横截面。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 2：家庭血压控制率。 （A） 第 4 周平均 SBP 和 DBP 的控制率分别为 60% 和 93%，第 8 周为 80% 和 100%，第 12 周为 80% 和 100%。（B） 大多数肾功能正常的患者 （91%） 在 12 周随访时达到了血压控制目标。（C） 所有患者各时间点的血压控制率分别为 37.2% 、 81.0% 、 70.7% 和 86.0%。（D） 对于基线肾功能正常的患者，4 个时间点的控制率分别为 55.6% 、 90% 、 77.8% 和 90.0%。 请单击此处查看此图的较大版本。

表 1：手术后抗高血压药物治疗方案的变化。 手术后，需要 ≥4 种降压药物以将血压保持在 140/90 mmHg <的患者百分比从 87.6%（15 例中的 13 例）下降到 53.5%（15 例中的 8 例）。对于基线时肾功能正常的患者，手术后需要 ≥4 种降压药物以将血压保持在 140/90 mmHg <的患者百分比从 81.8%（11 例中的 9 例）下降到 45.5%（11 例中的 5 例）。上述结果均不符合 Fisher 精确检验中的统计显著性。Cr： 肌酐.缩写： Cr = 肌酐。

我们之前的研究表明，臭氧介导的 RDN 显着降低了住院、诊室和门诊血压，以及抗高血压药物的使用。血压降低迅速，并持续到 12 周的随访中。此外，我们观察到降压效果在基线肾功能正常的患者中特别值得注意¹⁴。在这项研究中，CT 引导下臭氧介导的 RDN 显示了改善 RH 患者家庭血压控制的效果。

鉴于肾脏交感神经支配的解剖学特征是该技术的基本基础，因此确保注射过程的精确性至关重要。因此，我们强烈强调注射目标点应尽可能靠近左肾动脉起源于降主动脉的部位，从而最大限度地提高该技术与其解剖基础相一致的疗效和准确性。因此，建议初始 CT 扫描厚度为 1 mm，以充分显示肾动脉并识别任何副肾动脉，这可能与降压反应不佳有关。如果左肾动脉起点位于椎横突的正下方，则应向上调整目标水平以避免横突。当务之急是不要选择较低的目标水平。这是因为支配肾脏的腰交感神经节通常位于 T8-12 和 L1-2 水平¹¹。选择较低的水平会显着增加错过肾交感神经系统关键解剖成分的可能性，从而破坏手术的有效性。

在确定目标点时，考虑沿椎骨两侧延伸的交感神经链的解剖排列至关重要。因此，最佳目标点应精确位于腰椎的前外侧 1/3 部分。鉴于腰大肌通常沿着椎骨走行，穿刺针应准确放置在椎骨边缘外侧约 ~1 毫米处。此外，目标点的选择不仅应靠近腰交感神经节，还应确保穿刺穿透腰大肌筋膜。不满足这些标准可能会导致臭氧被困在腰大肌内，从而阻止它与神经节接触并可能降低手术的有效性。

CT 成像显示靶点附近涉及肾交感神经支配的另外两个解剖结构：位于主动脉和肾动脉之间夹角的主动脉肾神经节，以及嵌入肾动脉壁内的交感神经纤维。因此，较低的目标点允许臭氧潜在地到达一个或所有三个相关的解剖目标——腰交感神经节、主动脉肾神经节和肾动脉壁上的交感神经纤维——从而导致更全面的去神经支配。但是，必须注意避免任何肾动脉损伤。为了最大限度地降低这种风险，我们强烈建议将注射点放置在肾动脉上方 2-3 毫米处。

一旦准确确定了理想的目标点，应沿同侧腰大肌的外侧边缘向上画一条线，以确定表面穿刺部位。此过程有助于确保入口点尽可能横向，同时优化穿刺角度。避免超过腰大肌外侧边界的轨迹至关重要，因为这可能会损害肾筋膜。在女性患者和一些腰大肌相对不发达的男性患者中，穿刺角度通常较窄，有时接近 90°。这个陡峭的角度增加了针头接触横突的可能性，增加了复杂性并需要额外的小心。

在这项研究中，穿刺仅在左侧进行。这种方法在解剖学上是有利的，因为腹主动脉通常位于脊柱左侧，增加了臭氧到达主动脉肾神经节和肾动脉外膜的可能性。相比之下，下腔静脉通常沿着腹主动脉的右侧走行，由于腔静脉损伤的风险增加，右侧穿刺更加危险。

当患者处于俯卧位时，确保在 CT 定位和表面投影期间腰椎保持一致水平。由于成人的肾动脉通常位于 L1-L2 椎体水平，因此避免 L1 和 L2 椎骨之间出现较大的角度偏差至关重要。我们建议患者保持俯卧位至少 20 分钟以确保稳定性，因为 CT 测量和程序通常需要 5-20 分钟。在整个手术过程中保持固定位置对于成功和安全的穿刺至关重要，因为即使是最微小的患者运动也可能导致穿刺针偏离经过仔细校准的 CT 引导轨迹。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项开放标签的观察性可行性研究，没有假对照组。样本量有限，随访持续时间限制为 3 个月。因此，有必要进行具有更大队列和延长随访期的随机对照试验，以更有力地评估该技术的安全性和有效性。还需要进一步的机制研究来验证我们的发现并增强我们对潜在途径的理解。鉴于交感神经和迷走神经都通过不同的途径调节血压，但在解剖学上是共定位的，因此准确区分和选择性靶向这些纤维在技术上仍然具有挑战性——这是当前 RDN 技术的常见局限性。因此，很难明确地将臭氧注射后观察到的血压降低完全归因于选择感神经调节，因为不能完全排除无意间的迷走神经受累。此外，本研究使用药物负担作为疗效的替代标志物之一。虽然药物负担可以提供有用的见解，但它有明显的局限性。它可能无法完全反映治疗效果，因为它没有考虑患者依从性、药物相互作用或对疾病进展的实际治疗影响等因素。在未来的研究中，我们计划纳入标准化疗效评分（例如 WHO 定义每日剂量 [WHO-DDD] 或 HARC 指数），以提供更全面的治疗结局评估。

作者没有需要申报的财务利益冲突。

本研究由广州市科学技术局 （2023A03J0984 和 2024A03J0654） 资助。