여기에서는 우파티닙의 중간체인 ACT051-3의 확대 합성을 위한 프로토콜이 제시됩니다. 이 방법은 작동이 간단하고 비용이 저렴하며 환경 친화적입니다. 시작하려면 둥근 바닥 플라스크에 15ml의 N, N-디메틸포름아미드 또는 DMF에 화합물 2-브로모-5-토실-5H-피롤로[2, 3-b]피라진 50g을 용해시켜 ACT051-2를 준비합니다.
질소 보호 하에서 반응 용액에 65.3g의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고 냉수 수조를 통해 온도를 섭씨 0도에서 5도로 냉각합니다. 12 밀리리터의 DMF에 용해 된 60.2 그램의 파라 톨루엔 설 포닐 클로라이드 (TsCL)를 첨가하고 온수 욕조를 통해 온도를 섭씨 20도에서 30도까지 올린다. 약 1 시간 동안 저어줍니다.
혼합물에 600 밀리리터의 차가운 물을 넣고 1 시간 더 저어줍니다. 여과지로 덧대어진 샌딩 보드가 있는 유리 깔때기를 사용하여 진공 상태에서 제품을 여과합니다. 200 밀리리터의 물로 여러 번 세척하고 전기 자동 온도 조절 건조 오븐을 사용하여 건조시켜 78 %의 수율로 옅은 황색 고체 ACT051-2를 얻는다 ACT051-3의 합성을 위해 176.11 그램의 ACT051-2를 3 포트 둥근 바닥 플라스크에 366.31 그램의 1, 4- 디 옥산에 용해시키고, 65.75 그램의 tert- 부틸 카바 메이트를 첨가하고, 138.21 그램의 과립 상 탄산 칼륨, 11.57 그램의 크 산포스 및 2.25 그램의 팔라듐 아세테이트를 용액에 첨가한다.
혼합물을 섭씨 105도까지 가열하고 질소 분위기 하에서 7 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 Buchner 깔때기로 여과한다. 필터 잔류 물을 200 밀리리터의 에틸 아세테이트로 세척하십시오.
순환수 진공 펌프를 사용하여 섭씨 50도에서 60도까지의 감압 하에서 제품을 마이너스 0.095메가파스칼의 압력 값으로 농축합니다. 압력을 유지하고 짙은 갈색 오일을 얻기 위해 펌프를 계속 작동시키십시오. 원유 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르와 에틸 아세테이트로 용리하여 목적 화합물을 93.5%의 수율로 백색 고체로 얻는다ACT051-2의 파일럿 스케일업 합성을 위해 5.05몰 ACT051-1 1kg 및 1.305몰 DIPEA 10.1kg을 4포트 둥근 바닥 플라스크에 추가합니다.
플라스크에 3 리터의 DMF를 넣고 고체를 녹입니다. 반응 혼합물을 섭씨 35도까지 가열합니다. 반응 용액에 1.203kg의 6.31몰 TsCL을 첨가하고 1시간 동안 교반합니다.
반응의 완료가 박층 크로마토그래피 또는 TLC 및 HPLC에 의해 확인될 때까지 혼합물을 교반한다. 시원한 물 8.4 리터를 부어 30 분 더 저어줍니다. Buchner 깔때기로 모든 액체를 걸러 내고 600 밀리리터의 물로 원유 제품을 헹굽니다.
생성 된 생성물을 전기 자동 온도 조절 식 드로잉 오븐을 사용하여 섭씨 70도에서 밤새 건조시키고, 94.9 %의 수율을 갖는 생성물을 얻는다 ACT051-3의 파일럿 스케일 업 합성을 위해, 3.31 리터의 tert- 아밀 알콜 및 4.97 리터의 톨루엔을 반응 케틀에 첨가 한 후, 1.66 킬로그램의 ACT051-2, 0.83 킬로그램의 tert- 부틸 카바 메이트를 첨가하고, 1.301kg의 분말 탄산칼륨, 0.11kg의 크산포스 및 0.31kg의 DIPEA를 용액에 첨가합니다. 앞서 볼 수 있듯이 질소를 세 번 배출한 후 질소 보호 하에 반응 용액에 아세트산팔라듐 10g을 추가합니다. 반응 혼합물을 섭씨 90도로 가열하고 4시간 동안 교반합니다.
그런 다음 혼합물을 섭씨 40도 이하로 식히십시오. 규조토를 필터 보조제로서 사용하여 Buchner 깔때기로 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척한다. 앞서 설명한 대로 순환수 진공 펌프를 사용하여 여과액을 수집하고 농축합니다.
헵탄 300 밀리리터를 넣고 20 분 동안 저어줍니다. 반응 용액을 Buchner 깔때기로 다시 여과 한 후, 50 밀리리터의 헵탄으로 조 생성물을 헹구십시오. 건조 및 96.3 %의 수율로 생성물을 얻는다최적화 전과 최적화 후의 중간 ACT051-3의 반응 경로 및 조건이이 그림에 제시되어있다.
합성 화합물 ACT051-2에 대한 다양한 형태의 TsCL의 효과가 여기에 나와 있습니다. 결과는 고체 TsCL이 산업 생산에 더 도움이 된다는 것을 보여줍니다. ACT051-2의 합성에 대한 상이한 온도에서 TsCL을 첨가하는 효과가 여기에 나와 있습니다.
TsCL을 섭씨 0도에서 5도에서 섭씨 23도에서 35도까지 첨가했을 때 제품 수율은 97.49%에서 98.44%로 증가했습니다. ACT051-2의 합성에 대한 다양한 후처리 물 소비의 영향이 여기에 제시되어 있습니다. 최적 조건은 그램 당 6 밀리리터의 후처리 용수에서 달성되었다 ACT051-2.
이 데이터는 ACT051-3의 합성을 위한 반응에 DIPEA를 첨가하는 효과를 보여줍니다. DIPEA의 도입은 팔라듐 아세테이트의 양을 2.5배 감소시켰습니다. 합성 화합물 ACT051-3의 반응에 대한 탄산 칼륨 및 상이한 반응 용매의 상이한 상태의 효과가 여기에 제시된다.
그 결과 반응에 관여하는 탄산칼륨의 상태를 변화시킴으로써, 반응시간이 7시간에서 3.5시간으로 단축되었음을 알 수 있다. 또한 tert-amyl alcohol/1,4-dioxane에서 tert-amyl alcohol/toluene으로 전환하여 반응 시간을 3시간으로 단축하고 생성물 피크 면적을 84.22%에서 88.52%로 증가시켰습니다.
