ここでは、ウパチニブの中間体であるACT051-3のスケールアップ合成のためのプロトコルを紹介します。この方法は、操作が簡単で、低コストで、環境に優しいです。まず、50グラムの化合物2-ブロモ-5-トシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを丸底フラスコ内の15ミリリットルのN,N-ジメチルホルムアミドまたはDMFに溶解してACT051-2を調製します。
窒素保護下で65.3グラムのジイソプロピルエチルアミンを反応溶液に加え、冷水浴を通して温度を摂氏0〜5度に冷却する。12ミリリットルのDMFに溶解した60.2グラムのパラトルエン塩化スルホニル(TsCL)を加え、温水浴を通して温度を摂氏20〜30度に上げます。約1時間攪拌します。
混合物に600ミリリットルの冷水を加え、さらに1時間攪拌する。ろ紙を詰めたサンディングボードを備えたガラス漏斗を使用して、真空下で製品をろ過します。200ミリリットルの水で数回洗浄し、電気恒温乾燥オーブンを使用して乾燥し、収率78%の淡黄色固体ACT051-2を得るACT051-3の合成のために、176.11グラムのACT051-2を3ポート丸底フラスコ内の366.31グラムの1,4-ジオキサンに溶解し、65.75グラムのtert-ブチルカルバメートを加える。 138.21グラムの粒状炭酸カリウム、11.57グラムのキサントホス、および2.25グラムの酢酸パラジウムを溶液に添加した。
混合物を摂氏105度に加熱し、窒素雰囲気下で7時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、ブフナー漏斗で製品を濾過する。フィルター残渣を200ミリリットルの酢酸エチルで洗浄する。
循環水真空ポンプを使用して、マイナス0.095メガパスカルの圧力値で、摂氏50〜60度の減圧下で製品を濃縮します。ポンプを作動させたままにして圧力を維持し、暗褐色のオイルを取得します。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテルと酢酸エチルで溶出し、目的化合物を収率93.5%の白色固体として得るACT051-2のパイロットスケールアップ合成では、1キログラムの5.05モルACT051-1および1.305キログラムの10.1モルDIPEAを4ポート丸底フラスコに加えます。
フラスコに3リットルのDMFを加え、固体を溶解する。反応混合物を摂氏35度に加熱する。反応液に1.203キログラムの6.31モルTsCLを加え、1時間撹拌する。
反応の完了が薄層クロマトグラフィー、またはTLC、およびHPLCによって確認されるまで混合物を攪拌する。8.4リットルの冷たい水を注ぎ、さらに30分かき混ぜます。ブフナー漏斗ですべての液体をろ過し、粗製品を600ミリリットルの水ですすいでください。
得られた生成物を電気恒温延伸オーブンを用いて摂氏70度で一晩乾燥し、収率94.9%の生成物を得るACT051-3のパイロットスケールアップ合成のために、3.31リットルのtert-アミルアルコールおよび4.97リットルのトルエンを反応釜に加え、次いで1.66キログラムのACT051-2、0.83キログラムのtert-ブチルカルバメートを添加する。 1.301キログラムの粉末炭酸カリウム、0.11キログラムのキサントホス、および0.31キログラムのDIPEAを溶液に添加した。先に示したように窒素を3回排気した後、窒素保護下で反応液に酢酸パラジウム10グラムを加える。反応混合物を摂氏90度に加熱し、4時間撹拌する。
その後、混合物を摂氏40度以下に冷却します。ろ過助剤として珪藻土を用いたブフナー漏斗で反応液をろ過し、ろ過ケーキをトルエンで洗浄した。前に示したように、循環水真空ポンプを使用してろ液を収集および濃縮します。
300ミリリットルのヘプタンを加えて20分間攪拌する。反応溶液をブフナー漏斗で再度濾過した後、粗生成物を50ミリリットルのヘプタンですすいでください。乾燥し、96.3%の収率で生成物を得る最適化前および最適化後の中間体ACT051-3の反応経路および条件をこの図に示す。
合成化合物ACT051-2に対する異なる形態のTsCLの効果をここに示す。結果は、固体TsCLが工業生産をより助長することを示しています。ACT051-2の合成に及ぼす異なる温度でのTsCL添加の影響を以下に示す。
TsCLを添加すると生成物収率は97.49%から98.44%に増加し、摂氏0〜5度から摂氏23〜35度になりました。ここでは、ACT051-2の合成に対する処理後の水の消費量の違いの影響を示します。最適条件は、ACT051-2グラムあたり6ミリリットルの処理後水量で達成された。
このデータは、ACT051-3の合成に対する反応にDIPEAを添加した場合の効果を示す。DIPEAの導入により、酢酸パラジウムの量が2.5倍に減少しました。合成化合物ACT051-3の反応に対する異なる状態の炭酸カリウムおよび異なる反応溶媒の影響をここに提示する。
結果は、反応に関与する炭酸カリウムの状態を変えることにより、反応時間が7時間から3.5時間に短縮されたことを示しています。さらに、tert-アミルアルコール/1,4-ジオキサンからtert-アミルアルコール/トルエンに切り替えることにより、反応時間が3時間に短縮され、生成物ピーク面積が84.22%から88.52%に増加しましたDIPEAの添加は、化合物ACT051-3のパイロットスケールアップ合成と工業生産にとって重要です。
