Dieses Protokoll verwendet Mikrowellenbestrahlung und einen Palladiumkatalysator, um ein Heteroarylfragment direkt am Alphakohlenstoff eines Ketons zu befestigen. Der Hauptvorteil dieser Technik ist der schnelle Aufbau einer heteroären Verbindung für das Screening der medizinischen Chemie, für die Katalysator-unterstützende Entwicklung und für die Tandem-organische Reaktionsentdeckung. Die langfristige Implikation unserer Forschung ist die Synthese eines wirksamen Aromatase-Inhibitors, der als potenzielle Behandlung für Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs verwendet werden soll.
Fehler würden höchstwahrscheinlich von Verschüttungen kommen, während sie die Handschuhbox verwenden, daher raten wir Ihnen, sich Zeit zu nehmen, da die Reaktion kein schnelles Tempo erfordert, um erfolgreich zu sein. Transportieren Sie die benötigten Reagenzien und Vorräte in den Handschuhkasten. Im Inneren der gehockten Handschuhbox 115 Milligramm Natriumtert-Butoxid direkt in die Vier-Milliliter-Mikrowellen-Reaktionsflasche wiegen.
Verwenden Sie eine Glaspipette, um einen Milliliter entgastes Toluin in die Mikrowellenreaktionsdurchstechs zu geben. Wiegen Sie neun Milligramm XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst und fügen Sie es in die Mikrowellen-Fläschigkeit. Tauchen Sie den Spachtel in die Lösung in die Durchstechflasche und wirbeln Sie, um die vollständige Übertragung des Katalysators zu gewährleisten.
Verwenden Sie dann eine geeignete Mikroliterspritze, um 64,4 Mikroliter Acetophenon in die Mikrowellenflasche zu geben. Wiegen Sie 103 Milligramm 3-Iodopyridin und fügen Sie es in die Mikrowellen-Fläschigkeit. Als nächstes fügen Sie einen weiteren Milliliter entgastes Toluen hinzu, so dass die Gesamtreaktionsmischung etwa drei Milliliter beträgt.
Richten Sie die Dichtung und die Kappe sorgfältig aus und legen Sie sie auf die Mikrowellen-Reaktionsflasche. Schraube fest. Nehmen Sie die Chemikalien, Vorräte und den Müll aus dem Handschuhkasten.
Nehmen Sie die montierte Reaktionsflasche zum Mikrowellenreaktor und legen Sie sie auf die Siliziumkarbidplatte auf dem Rotor. Für mehrere Reaktionsfläschchen, Abstand gleichmäßig über die vier Siliziumkarbidplatten auf dem Rotor. Stellen Sie die Temperaturgrenze des Infrarotsensors auf 113 Grad Celsius ein, was der tatsächlichen Reaktionstemperatur bei 130 Grad Celsius entspricht.
Programmieren Sie die Mikrowellenleistung und die Zeit für jeden Schritt entsprechend dem Manuskript. Führen Sie die Reaktion unter Mikrowellenbestrahlung aus. Zeichnen Sie die tatsächliche Reaktionszeit und Temperatur auf.
Nachdem die Mikrowellenreaktionsdurchstecher auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, das Reaktionsgemisch in einen Trenntrichter geben und mit einer minimalen Menge Ethylacetat in den Trichter spülen. Zwei Milliliter gesättigtes Ammoniumchlorid und zehn Milliliter Ethylacetat in den Separatorentrichter geben und schütteln. Legen Sie den Trenntrichter auf ein Rack, um sich für fünf Minuten zu begleichen.
Öffnen Sie das Ventil, um die wässrige Schicht zu entleeren, trennen Sie dann die obere organische Schicht und speichern Sie sie in einem sauberen, trockenen Becher. Wiederholen Sie die Extraktion, indem Sie zwei weitere Male zehn Milliliter Ethylacetat hinzufügen und die organischen Schichten kombinieren. Zeichnen Sie nach dem Trocknen und der Rotationsverdampfung Form, Farbe und Masse des Rohprodukts auf.
Überprüfen Sie das Endprodukt mithilfe der automatisierten Flash-Chromatographie. Lösen Sie zunächst das Rohprodukt in ein bis zwei Milliliter Aceton in einem rund-Boden-Kolben auf, gefolgt von der Zugabe von 1,5 Gramm Kieselgel, um eine Gülle herzustellen. Führen Sie die Rotationsverdampfung für etwa fünf Minuten durch und entfernen Sie Aceton sehr sorgfältig, so dass das Produkt auf das Kieselgel geladen wird.
Übertragen Sie das resultierende Kieselgel auf eine leere Flash-Chromatographie-Ladepatrone. Montieren Sie die Ladepatrone, die vorverpackte Säule, den Reagenzrohrträger und die Lösungsmittelleitungen für das automatisierte MPLC-System. Richten Sie den Lösungsmittelgradienten und andere Parameter für das MPLC-System ein und führen Sie die Blitzchromatographie aus.
Kombinieren Sie die gewünschten MPLC-Fraktionen in einem rund-Boden-Kolben und verdampfen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfungsgerät, um das reine Produkt zu sammeln. Trocknen Sie das gereinigte Produkt unter Hochvakuum mindestens eine Stunde, um Restlösungsmittel zu entfernen. Dann wiegen sie fünf bis 10 Milligramm des endgültigen gereinigten Produkts.
Lösen Sie es 0,75 Milliliter deuteriertes Chloroform oder anderes geeignetes deuteriertes Lösungsmittel. Und nehmen Sie ein Proton NMR-Spektrum. Mit diesem effizienten Mikrowellen-gestützten Protokoll wurde die direkte Alpha-Kohlenstoff-Heteroarylation von Ketonen durchgeführt.
Zum Beispiel, Verbindung 1A wurde synthetisiert und isoliert als eine blass-gelbe Verbindung. Seine Proton- und Carbon-13-NMR-Spektren sind hier zu sehen. Das Vorhandensein eines Zwei-Proton-Singlet-Signals bei Delta 4,26 ppm im Protonenspektrum bestätigte die erfolgreiche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kopplung zwischen Keton und Heteroarylhalogenid.
Die Reinigung auf Basis von Ethylacetat und Hexane Lösungsmittelsystem ermöglichte die Isolierung der Verbindungen mit einem Stickstoff sehr gut. Wenn dieses Verfahren für Verbindungen mit zwei oder mehr Stickstoffatomen verwendet wurde, sollte das Methanol- und Methylenchlorid-Lösungsmittelsystem eingesetzt werden, um eine schnellere Elution zu erhalten. Das Wichtigste, was Sie sich merken sollten, ist, den genauen und vollständigen Transfer aller Reagenzien, insbesondere des Katalysators, sicherzustellen.
Diese Technik ermöglicht es den Forschern, parallele Synthese für die Entdeckung von pharmazeutischen Reagenzien durchzuführen und Domino-Ansatz für die Natürliche Produktsynthese zu entwickeln.
