3.26 : Czynniki wpływające na rozpuszczanie: przepuszczalność leku, stabilność i stereochemia

Leki podawane doustnie dostają się do krążenia ogólnego głównie poprzez dyfuzję pasywną przez błony jelitowe. Wchłanianie leku zależy od stabilności leku w przewodzie pokarmowym, przepuszczalności błony, powierzchni dostępnej do wchłaniania, stężenia leku w świetle i czasu przebywania w świetle. Przepuszczalność leku można zwiększyć, dostosowując lipofilowość, polarność lub wielkość cząsteczkową leku, co sprzyja jego transportowi pasywnemu przez błony jelitowe.

Leki doustne mogą mieć problemy ze stabilnością w okresie przydatności do spożycia lub w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do słabej biodostępności. Dwa główne problemy to degradacja do nieaktywnej formy i interakcje ze składnikami w postaci dawkowania lub przewodzie pokarmowym, co może skutkować słabo rozpuszczalnymi lub niewchłanialnymi kompleksami. Powłoka dojelitowa leków podawanych doustnie jest powszechną strategią ochrony przed kwaśnym środowiskiem żołądka. Na przykład erytromycyna szybko ulega degradacji w kwaśnym żołądku, ale powłoka dojelitowa może ją ustabilizować, zwiększając biodostępność.

Około 60% leków doustnych jest chiralnych (mających dwie formy, które są swoimi lustrzanymi odbiciami, nazywanymi enancjomerami), przy czym większość z nich jest sprzedawana jako mieszaniny racemiczne (z równymi ilościami każdego enancjomeru). Enancjomery często wykazują różne właściwości fizykochemiczne, takie jak temperatury topnienia i rozpuszczalności, co bezpośrednio wpływa na szybkość rozpuszczania. Na przykład jeden enancjomer może tworzyć bardziej stabilną strukturę krystaliczną, co prowadzi do wolniejszego rozpuszczania, podczas gdy drugi może mieć mniej stabilną formę, która rozpuszcza się łatwiej.

Pomimo identycznych właściwości fizycznych i chemicznych, enancjomery mają znaczące różnice w konfiguracji przestrzennej, co prowadzi do różnych interakcji z celami biologicznymi. Pasywne procesy biologiczne opierają się wyłącznie na fizycznych i chemicznych cechach cząsteczki i nie wykazują selektywności dla jednego izomeru względem innego. Jednak procesy biologiczne wymagające interakcji leku z makrocząsteczką, takie jak wiązanie białka, mogą wykazywać stereoselektywność, ponieważ tylko jeden z enancjomerów leku może wiązać się ze swoim nośnikiem.

Ponieważ większość leków jest wchłaniana pasywnie, nie wykazują one stereoselektywności. Z drugiej strony dowody na stereoselektywną absorpcję wskazują, że lek jest wchłaniany poprzez proces pośredniczony przez nośnik. W rozwoju leków optymalizacja przepuszczalności, zapewnienie stabilności i zrozumienie stereochemii są kluczowe dla zwiększenia skuteczności, bezpieczeństwa i biodostępności leku, ostatecznie decydując o sukcesie terapeutycznym leku.