3.26 : العوامل المؤثرة على الذوبان: نفاذية الدواء، والاستقرار، والكيمياء الفراغية

تدخل الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم إلى الدورة الدموية الجهازية بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي عبر الأغشية المعوية. يتأثر امتصاص الدواء بثبات الدواء في الجهاز الهضمي، ونفاذية الغشاء، ومساحة السطح المتاحة للامتصاص، وتركيز الدواء في تجويف الأمعاء، ووقت البقاء في تجويف الأمعاء. يمكن تعزيز نفاذية الدواء عن طريق تعديل درجة محبة الدهون، أو القطبية، أو الحجم الجزيئي للدواء، مما يعزز انتقاله السلبي عبر الأغشية المعوية.

قد تواجه الأدوية الفموية مشكلات تتعلق بالاستقرار أثناء فترة صلاحيتها أو داخل الجهاز الهضمي، مما يؤدي إلى ضعف التوافر البيولوجي. وتتمثل المشكلتان الرئيسيتان في التحلل إلى شكل غير نشط والتفاعلات مع المكونات في شكل الجرعة أو الجهاز الهضمي، والتي يمكن أن تؤدي إلى مركبات ضعيفة الذوبان أو غير قابلة للامتصاص. يعد الغلاف المعوي للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم استراتيجية شائعة لحمايتها من البيئة الحمضية للمعدة. على سبيل المثال، يتحلل الإريثروميسين بسرعة في المعدة الحمضية، ولكن الغلاف المعوي يمكن أن يعمل على استقراره، مما يعزز التوافر البيولوجي.

حوالي 60% من الأدوية الفموية هي أدوية كيرالية (تحتوي على شكلين هما صورتان متطابقتان لبعضهما البعض، تسمى بالإنانتيوميرات)، ويتم تسويق أغلبها كمخاليط راسيمي (بكميات متساوية من كل إنانتيومير). غالبًا ما تظهر الإنانتيوميرات خصائص فيزيائية كيميائية مختلفة، مثل نقاط الانصهار والذوبان، مما يؤثر بشكل مباشر على معدلات الذوبان. على سبيل المثال، قد يشكل أحد الإينانتيوميرات بنية بلورية أكثر استقرارًا، مما يؤدي إلى ذوبان أبطأ، بينما قد يكون للآخر شكل أقل استقرارًا يذوب بسهولة أكبر.

على الرغم من تطابق الخصائص الفيزيائية والكيميائية، فإن الإنانتيوميرات لها اختلافات كبيرة في التكوين المكاني، مما يؤدي إلى تفاعلات مختلفة مع الأهداف البيولوجية. تعتمد العمليات البيولوجية السلبية فقط على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للجزيء ولا تظهر انتقائية لأحد الأيزومرات على الآخر. ومع ذلك، فإن العمليات البيولوجية التي تتطلب تفاعل الدواء مع جزيء كبير، مثل ربط البروتين، قد تظهر انتقائية فراغية، حيث يمكن فقط لأحد إنانتيوميرات الدواء الارتباط بحامله.

نظرًا لأن معظم الأدوية تُمتص بشكل سلبي، فإنها لا تظهر انتقائية فراغية. وعلى العكس من ذلك، تشير أدلة الامتصاص الانتقائي الفراغي إلى أن الدواء يُمتص من خلال عملية بوساطة ناقل. في تطوير الأدوية، يعد تحسين النفاذية وضمان الاستقرار وفهم الكيمياء الفراغية أمرًا بالغ الأهمية لتعزيز فعالية الدواء وسلامته وتوافره البيولوجي، مما يحدد في النهاية نجاح العلاج للدواء.