3.25 : 溶解性に影響する要因: 薬物の pKa、親油性、消化管 pH

消化管内での薬物の吸収は、その部位の pH、薬物の解離定数 (pKa)、薬物の親油性など、いくつかの重要な要因の影響を受ける複雑なプロセスです。消化管には pH 勾配があり、胃では酸性環境、小腸ではよりアルカリ性の環境になります。この pH の変化は、薬物のイオン化状態に直接影響します。

薬物の pKa と消化管の pH は、薬物のイオン化状態、溶解性、吸収に影響を及ぼし、薬物の溶解に重要な役割を果たします。フェニトインやカフェインなど、pKa が 8 を超える非常に弱い酸や、pKa が 5 未満の非常に弱い塩基は、主にイオン化されていない形で存在し、pH に依存しない急速な吸収を示します。逆に、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) やペニシリン類似体など、酸性の pKa 値が 2.5 ～ 7.5 の薬物、およびモルヒネ類似体など、塩基性の pKa 値が 5 ～ 11 の薬物は、pH に依存した吸収を受けます。これらの薬物は、イオン化されていない状態 (酸の場合は酸性、塩基の場合はアルカリ性) に有利な環境でより効率的に吸収されます。強酸 (pKa < 2.5) や強塩基 (11 < pKa) などの pKa 範囲外の薬物は、消化管全体でイオン化されたままとなり、イオン形態が脂質膜を介した受動拡散を妨げるため、吸収が悪くなります。pKa と pH の関係を理解することで、標的の溶解と吸収のための薬物処方を最適化できます。

薬物の薬物動態プロファイルは、生理学的に関連する pH レベルでの pKa とその結果生じるイオン化によって大きく影響されます。pH が薬物の pKa から遠い環境では、薬物は高度にイオン化され、溶解度は増加しますが、膜透過性は低下します。逆に、薬物の pKa 付近では、薬物は大部分がイオン化されず、生体膜を介した吸収が促進されます。その結果、弱酸は塩基性条件でよりよく溶解し、弱塩基は酸性環境でよりよく溶解し、消化管での薬物の溶解とバイオアベイラビリティの両方に影響します。

全身循環で効率的に吸収されるのは、脂溶性が高い非イオン化薬剤のみです。薬剤の吸収は、親水性-親油性バランス (HLB) によって決まります。これは、薬剤が吸収部位で溶解するために十分な水溶性と、脂質を多く含む生体膜を通過して全身循環に入りやすくするために十分な脂溶性が必要であることを意味します。脂溶性は分配係数 (K_ow) として定量化され、これは薬剤が n-オクタノールなどの親油性溶媒と水相の間で分配される程度を示します。経験的に、オクタノール/pH 7.4 緩衝液の分配係数値が 1 ～ 2 であれば、受動膜透過性と最適なバイオアベイラビリティーには十分です。