3.25 : Faktoren, die die Auflösung beeinflussen: pKa des Arzneimittels, Lipophilie und gastrointestinaler pH-Wert

Die Aufnahme von Arzneimitteln im Gastrointestinaltrakt (GI) ist ein komplexer Prozess, der von mehreren kritischen Faktoren beeinflusst wird, darunter dem pH-Wert an der Aufnahmestelle, der Dissoziationskonstante (pKa) des Arzneimittels und der Lipophilie des Arzneimittels. Der GI-Trakt weist einen pH-Gradienten auf, mit einer sauren Umgebung im Magen und einer alkalischeren Umgebung im Dünndarm. Diese pH-Schwankung wirkt sich direkt auf den Ionisierungszustand von Arzneimitteln aus.

Der pKa-Wert eines Arzneimittels und der pH-Wert des Gastrointestinaltrakts (GI) spielen eine entscheidende Rolle bei der Auflösung des Arzneimittels, da sie den Ionisierungszustand, die Löslichkeit und die Absorption des Arzneimittels beeinflussen. Sehr schwache Säuren mit einem pKa-Wert über 8 und sehr schwache Basen mit einem pKa-Wert unter 5, wie etwa Phenytoin und Koffein, liegen überwiegend in ihrer nichtionisierten Form vor und weisen eine schnelle, pH-unabhängige Absorption auf. Umgekehrt unterliegen Arzneimittel mit sauren pKa-Werten zwischen 2,5 und 7,5, darunter mehrere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Penicillinanaloga, und solche mit basischen pKa-Werten zwischen 5 und 11, wie etwa Morphinanaloga, einer pH-abhängigen Absorption. Diese Arzneimittel werden in Umgebungen, die ihren nichtionisierten Zustand begünstigen – sauer für Säuren und alkalisch für Basen – effizienter absorbiert. Arzneimittel, die außerhalb dieser pKa-Bereiche liegen, wie etwa stärkere Säuren (pKa < 2,5) und stärkere Basen (pKa > 11), bleiben im gesamten Magen-Darm-Trakt ionisiert, was zu einer schlechten Absorption führt, da ihre ionischen Formen die passive Diffusion durch Lipidmembranen behindern. Das Verständnis der Beziehung zwischen dem pKa-Wert und dem pH-Wert hilft dabei, Arzneimittelformulierungen für eine gezielte Auflösung und Absorption zu optimieren.

Das pharmakokinetische Profil eines Arzneimittels wird maßgeblich von seinem pKa-Wert und der daraus resultierenden Ionisierung bei physiologisch relevanten pH-Werten beeinflusst. In Umgebungen, in denen der pH-Wert weit vom pKa-Wert des Arzneimittels entfernt ist, wird das Arzneimittel stark ionisiert, was seine Löslichkeit erhöht, aber die Membrandurchlässigkeit verringert. Umgekehrt bleibt es in der Nähe des pKa-Werts des Arzneimittels weitgehend ionisiert, was die Absorption durch biologische Membranen begünstigt. Infolgedessen lösen sich schwache Säuren in basischen Bedingungen besser auf, während sich schwache Basen in sauren Umgebungen besser auflösen, was sich sowohl auf die Arzneimittelauflösung als auch auf die Bioverfügbarkeit im Magen-Darm-Trakt auswirkt.

Nur nichtionisierte Arzneimittel mit hoher Fettlöslichkeit werden effizient in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Die Aufnahme eines Arzneimittels hängt von seinem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) ab. Dies bedeutet, dass ein Arzneimittel eine ausreichende Wasserlöslichkeit benötigt, um sich an der Absorptionsstelle aufzulösen, und eine ausreichende Fettlöslichkeit, um die lipidreiche Biomembran zu durchdringen und so den Eintritt in den systemischen Kreislauf zu erleichtern. Die Lipidlöslichkeit wird als Verteilungskoeffizient (K_ow) quantifiziert, d. h. als das Ausmaß, in dem sich ein Arzneimittel zwischen einem lipophilen Lösungsmittel, wie n-Octanol, und einer wässrigen Phase verteilt. Empirisch gesehen ist ein Octanol/pH 7,4-Puffer-Verteilungskoeffizient zwischen 1 und 2 ausreichend für eine passive Membranpermeabilität und eine optimale Bioverfügbarkeit.