3.25 : العوامل المؤثرة على الذوبان: pKa للدواء، المحبة للدهون، ودرجة الحموضة في الجهاز الهضمي

إن امتصاص الدواء داخل الجهاز الهضمي عملية معقدة تتأثر بعدة عوامل حاسمة، بما في ذلك درجة حموضة الموقع، وثابت تفكك الدواء (pKa)، ودرجة محبة الدواء للدهون. يُظهِر الجهاز الهضمي تدرجًا في درجة الحموضة، مع بيئة حمضية في المعدة وبيئة أكثر قلوية في الأمعاء الدقيقة. يؤثر هذا الاختلاف في درجة الحموضة بشكل مباشر على حالة تأين الأدوية.

تلعب قيمة pKa للدواء ودرجة حموضة الجهاز الهضمي دورًا حاسمًا في إذابة الدواء من خلال التأثير على حالة تأين الدواء وقابليته للذوبان وامتصاصه. توجد الأحماض الضعيفة جدًا ذات قيمة pKa أعلى من 8 والقلويات الضعيفة جدًا ذات قيمة pKa أقل من 5، مثل الفينيتوين والكافيين، بشكل أساسي في شكلها غير المؤين وتظهر امتصاصًا سريعًا مستقلًا عن الرقم الهيدروجيني (pH). وعلى العكس من ذلك، فإن الأدوية ذات قيم pKa حمضية بين 2.5 و7.5، بما في ذلك العديد من الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) ونظائر البنسلين، وتلك ذات قيم pKa قلوية بين 5 و11، مثل نظائر المورفين، تخضع لامتصاص يعتمد على الpH. تمتص هذه الأدوية بكفاءة أكبر في البيئات التي تفضل حالتها غير المؤينة - حمضية للأحماض وقلوية للقلويات. تظل الأدوية التي تقع خارج نطاقات pKa هذه، مثل الأحماض الأقوى (pKa < 2.5) والقلويات الأقوى (pKa > 11)، متأينة في جميع أنحاء الجهاز الهضمي، مما يؤدي إلى ضعف الامتصاص حيث تعيق أشكالها الأيونية الانتشار السلبي عبر الأغشية الدهنية. يساعد فهم العلاقة بين pKa وpH في تحسين تركيبات الأدوية من أجل الذوبان والامتصاص المستهدفين.

يتأثر الملف الحركي الدوائي للدواء بشكل كبير بـ pKa والتأين الناتج عند مستويات pH ذات صلة فسيولوجية. في البيئات حيث يكون pH بعيدًا عن pKa للدواء، يصبح الدواء متأينًا بدرجة عالية، مما يزيد من قابليته للذوبان ولكنه يقلل من نفاذيته الغشاء. وعلى العكس من ذلك، يظل متحدًا إلى حد كبير بالقرب من pKa للدواء، مما يزيد من قابلية الامتصاص عبر الأغشية البيولوجية. ونتيجة لذلك، تذوب الأحماض الضعيفة بشكل أفضل في الظروف القلوية، بينما تذوب القواعد الضعيفة بشكل أفضل في البيئات الحمضية، مما يؤثر على كل من إذابة الدواء والتوافر البيولوجي في الجهاز الهضمي.

تُمتص الأدوية غير المؤينة ذات القابلية العالية للذوبان في الدهون فقط بكفاءة في الدورة الدموية الجهازية. يعتمد امتصاص الدواء على توازنه المحب للماء والمحب للدهون (HLB). وهذا يعني أن الدواء يحتاج إلى قابلية ذوبان كافية في الماء ليذوب في موقع الامتصاص وقابلية ذوبان كافية في الدهون لعبور الغشاء الحيوي الغني بالدهون، مما يسهل دخوله إلى الدورة الدموية الجهازية. يتم تحديد قابلية ذوبان الدهون على أنها معامل التوزيع (K_ow)، وهو المدى الذي يتوزع فيه الدواء بين مذيب محب للدهون، مثل n-octanol، والطور المائي. تجريبياً، تكون قيمة معامل توزيع العازل octanol/pH 7.4 بين 1 و2 كافية لنفاذية الغشاء السلبية والتوافر البيولوجي الأمثل.