Un modèle murin orthotopique de cancer de l’ovaire utilisant le stroma humain pour favoriser les métastases

La greffe orthotopique de cellules cancéreuses de l’ovaire mélangées à des cellules stromales humaines fournit un modèle de souris qui présente un comportement métastatique rapide et diffus caractéristique du cancer de l’ovaire humain. Ce modèle permet également d’étudier les interactions entre les cellules tumorales et les cellules stromales, ainsi que leur rôle dans la progression tumorale et les métastases.

Le cancer de l’ovaire se caractérise par des métastases précoces et diffuses, 70 % des femmes ayant une maladie métastatique au moment du diagnostic. Bien qu’il existe d’élégants modèles de souris transgéniques du cancer de l’ovaire, ces souris sont chères et mettent beaucoup de temps à développer des tumeurs. Les modèles de xénogreffes par injection intrapéritonéale sont dépourvus de stroma humain et ne modélisent pas avec précision les métastases du cancer de l’ovaire. Même les xénogreffes dérivées de patients (PDX) ne récapitulent pas entièrement le microenvironnement stromal humain, car les passages en série de PDX démontrent une perte significative de stroma humain. La capacité de modéliser facilement le cancer de l’ovaire humain dans un microenvironnement stromal physiologiquement pertinent est un besoin non satisfait. Ici, le protocole présente un modèle murin orthotopique de cancer de l’ovaire utilisant des cellules cancéreuses de l’ovaire humaines combinées à des cellules souches mésenchymateuses associées au carcinome dérivé du patient (CA-MSC). Les CA-MSC sont des cellules progénitrices stromales, qui stimulent la formation du microenvironnement stromal et favorisent la croissance et les métastases du cancer de l’ovaire. Ce modèle développe et diffuse précocement des métastases imitant la présentation clinique. Dans ce modèle, les cellules cancéreuses de l’ovaire exprimant la luciférase sont mélangées dans un rapport de 1:1 avec des CA-MSC et injectées dans la bourse ovarienne de souris NSG. La croissance tumorale et les métastases sont suivies en série au fil du temps à l’aide de l’imagerie par bioluminescence. Les tumeurs qui en résultent se développent de manière agressive et forment des métastases abdominales 14 jours après l’injection. Les souris ont connu une diminution significative du poids corporel comme marqueur de maladie systémique et d’augmentation du fardeau de la maladie. Au 30e jour après l’injection, les souris répondaient aux critères d’évaluation de > 10 % de perte de poids corporel et de métastases intra-abdominales confirmées par nécropsie chez 100 % des souris et de 60 à 80 % de métastases hépatiques pulmonaires et parenchymateuses. Collectivement, la greffe orthotopique de cellules cancéreuses de l’ovaire et de cellules de stroma génère des tumeurs qui imitent étroitement le comportement métastatique précoce et diffus du cancer de l’ovaire humain. De plus, ce modèle fournit un outil pour étudier le rôle des interactions entre les cellules cancéreuses de l’ovaire et les cellules du stroma dans la progression métastatique.

Le cancer de l’ovaire est une maladie mortelle avec le 5^e taux de mortalité le plus élevé de tous les cancers chez les femmes¹. La plupart des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire sont diagnostiquées à un stade avancé, avec une propagation métastatique présente chez 70 % des patientes au moment du diagnostic. Des facteurs tels que les métastases précoces et le stade avancé au moment du diagnostic contribuent aux taux de mortalité élevés observés avec cette maladie. De plus, ces caractéristiques uniques de la maladie ont posé un défi pour l’établissement de modèles murins de cancer de l’ovaire, y ....

Les échantillons de patients ont été prélevés conformément aux protocoles approuvés par l’IRB de l’Université de Pittsburgh (PRO17080326). Les méthodes expérimentales sur les animaux ont été menées selon le protocole approuvé par le Comité institutionnel de soin et d’utilisation des animaux de l’Université de Pittsburgh.

1. Isolement et validation de cellules souches mésenchymateuses associées au carcinome dérivé de patients (CA-MSC)

REMARQUE : Les CSM-AC sont dérivées de tissus cancéreux de l’ovaire humain réséqués chirurgicalement (cette étude utilise un carcinome séreux de haut ....

L’approche décrite imite étroitement le microenvironnement de soutien du cancer de l’ovaire (en particulier, le carcinome séreux de haut grade) par co-injection de cellules souches mésenchymateuses dérivées de patientes (CA-MSC) et de cellules cancéreuses de l’ovaire dans la bourse ovarienne. Tout d’abord, les CSM-CA ont été isolées d’un cancer de l’ovaire séreux humain primitif, réséqué chirurgicalement, impliquant l’épiploon (toutes les CSM-CA utilisées da.......

Malgré d’importants efforts cliniques et de recherche, peu de progrès ont été réalisés dans le traitement et la prévention du cancer de l’ovaire¹. Bien qu’une variété de modèles murins aient été utilisés pour étudier la progression du cancer de l’ovaire et les métastases, ces modèles ont été confrontés à des limites importantes. En particulier, les modèles murins précédents n’ont pas été en mesure de récapituler entièrement l?.......

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nous tenons à remercier le Programme d’échantillons biologiques en oncologie gynécologique Promark pour son aide dans le prélèvement de tissus. LGC est soutenu par la bourse Tina’s Wish Rising Star et la Fondation Mary Kay.