34.9 : Replicative Cell Senescence

Replikatif hücre yaşlanması, hücrelerin aşırı çoğalmayı önlerken organizmanın ömrü boyunca sonlu sayıda bölünmelerine izin veren bir özelliğidir. Replikatif yaşlanma, kromozomların sonunda bulunan kısa, tekrarlayan DNA dizileri olan telomerin kademeli kaybı ile ilişkilidir. Telomerler, kromozomların uçlarında koruyucu bir başlık oluşturmak için bir grup protein tarafından bağlanır. Embriyonik kök hücreler, telomerik tekrar dizisini ekleyen ve tekrarlayan hücre bölünmesini sağlayan bir enzim olan telomerazı eksprese eder; Bununla birlikte, yetişkinlerde, telomeraz sadece düzenli olarak bölünmesi gereken hücrelerde aktiftir.

Telomeraz çoğu insan somatik hücresinde aktif olmadığından, telomerin uzunluğu her hücre bölünmesiyle azalır. Kritik bir uzunluktan sonra, telomer kısalması kalıcı hücre döngüsü durmasına yol açar. Bu mekanizmanın, tümörlerin anormal proliferasyonunu sınırlayarak kanser gelişimine karşı koruma sağladığı varsayılmaktadır; Bununla birlikte, nadir bir mutasyon, telomer bölgesini yeniden yapılandıran ve hücrelerin çoğalmasına izin veren telomerazı aktive edebilir. Bu nedenle, telomeraz, spesifik antikanser tedavisi için mükemmel bir hedeftir, çünkü çoğu kanser hücresi telomerazı eksprese ederken normal hücreler eksprese etmez.

Telomer uzunluğu ile tümör oluşumu arasındaki ilişki, onkojenik fareler kullanılarak deneysel olarak doğrulanmıştır. Onkojenik fareler, kansere neden olan genlere sahip fare modelleridir. Bu tür onkojenik fareler, telomeraz aktivitesi olmayan telomeraz eksikliği olan farelerle çaprazlandığında, ortaya çıkan döl fareleri, onkojenik ebeveynden daha kısa telomerler eksprese eder. Bu döl fareleri, melezlendiğinde, giderek daha kısa telomerlere sahip ardışık nesiller üretir. Tümör oluşumunun sıklığı, döl farelerinin her nesilde kanserojenlerle tedavi edilmesiyle incelenir. Sonuçlara göre, daha kısa telomerlere sahip geç nesil fareler, daha uzun telomerleri koruyan erken nesil farelere kıyasla daha düşük bir tümör oluşumu sıklığı sergiler. Bu, hücrelerin replikatif kapasitesinin sınırlandırılmasının tümör oluşumunu baskıladığını kanıtlamaktadır.