34.5 : Inhibition of CDK Activity

Uporządkowany postęp cyklu komórkowego zależy od aktywacji białka Cdk poprzez wiązanie się z jego partnerem cyklinowym. Jednak cykl komórkowy musi być ograniczony, gdy zachodzą nieprawidłowe zmiany. Większość nowotworów koreluje z rozregulowanym cyklem komórkowym, a ponieważ Cdk są centralnym składnikiem cyklu komórkowego, inhibitory Cdk są szeroko badane w celu opracowania środków przeciwnowotworowych. Na przykład cyklina D wiąże się z kilkoma Cdk, takimi jak Cdk 4/6, tworząc aktywny kompleks. Kompleks cykliny D-Cdk4/6 następnie fosforyluje i inaktywuje białko supresorowego siatkówczaka nowotworowego (Rb), aby promować przejście fazowe G1 do S cyklu komórkowego. W normalnych komórkach białko Rb jest reaktywowane poprzez regulację aktywności Cdk, zapobiegając w ten sposób nieprawidłowym przemianom w cyklu komórkowym.

Istnieją co najmniej trzy znane mechanizmy, za pomocą których regulowana jest aktywność Cdk - degradacja cykliny, fosforylacja hamująca lub wiązanie białek hamujących. Mutacje, które zapobiegają tym mechanizmom, prowadzą do nowotworzenia za pośrednictwem Cdk.

Ponieważ Cdk 4/6 odgrywa istotną rolę w tworzeniu nowotworów, opracowano kilka inhibitorów Cdk do użytku klinicznego. Najnowsze są selektywne dla Cdk4 i Cdk6. Istnieją co najmniej trzy klinicznie zatwierdzone inhibitory Cdk 4/6: abemacyklib, rybocyklib i palbocyklib. Inhibitory te wiążą się z kieszenią ATP Cdk 4 i 6, inaktywując kompleksy cykliny D-Cdk4/6, prowadząc do aktywacji białka Rb, a następnie zatrzymania cyklu komórkowego. W niektórych przypadkach zatrzymanie cyklu komórkowego za pośrednictwem inhibitora powoduje wzrost apoptozy w komórkach nowotworowych.

Hamowanie cyklu komórkowego i następująca po nim programowana śmierć komórki są najczęstszymi mechanizmami inhibitorów Cdk4/6. Jednak niedawne badanie na mysich modelach raka piersi wykazało, że hamowanie Cdk4/6 może również prowadzić do poważnych skutków immunogennych. Podczas badania inhibitor Cdk wydawał się zwiększać zdolność komórek nowotworowych do prezentowania antygenu, umożliwiając w ten sposób cytotoksycznym limfocytom T rozpoznawanie i niszczenie komórek nowotworowych.