14.14 : Enzyme-linked Receptors

Receptory połączone z enzymami to białka, które działają zarówno jako receptor, jak i enzym, aktywując wiele sygnałów wewnątrzkomórkowych. Jest to duża grupa receptorów, do której zalicza się rodzinę receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK). Wiele czynników wzrostu i hormonów wiąże się z RTK i aktywuje je.

Receptory neurotrofiny (NT) to rodzina receptorów RTK, w tym receptory trkA, trkB i trkC (kinazy związane z tropomiozyną). TrkA jest specyficzny dla czynnika wzrostu nerwów (NGF), neurotrofiny-6 i neurotrofiny-7. TrkB wiąże neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) i neurotrofinę-4/5, podczas gdy TrkC jest specyficzny dla neurotrofiny-3.

Receptory Trk mają pojedynczą domenę transbłonową, z miejscem wiązania czynnika wzrostu na części zewnątrzkomórkowej i miejscem aktywacji enzymu wewnątrzkomórkowo. Receptory Trk mogą być monomeryczne lub dimeryzowane, gdzie dwa receptory Trk są połączone. Albo pojedynczy czynnik wzrostu wiąże dwa receptory monomeryczne, powodując ich dimeryzację, albo czynnik wzrostu wiąże oba miejsca na wstępnie dimeryzowanym receptorze, aby aktywować receptor.

Po związaniu receptorów aktywowane kinazy tyrozynowe fosforylują krzyżowo tyrozyny za pomocą fosforanu z ATP i przekazują je sobie nawzajem. Fosforylowane tyrozyny są rozpoznawane jako miejsca dokowania przez wewnątrzkomórkowe domeny białek sygnalizacyjnych, takie jak homologia Src 2 (SH2). Każde miejsce dokowania jest wykorzystywane przez różne białka sygnałowe, co zwiększa różnorodność dalszych efektów regulowanych przez te receptory.

Interakcja między NGF i TrkA przyciągnęła uwagę ze względu na jej rolę w postępie choroby Alzheimera, zaburzenia, w którym neurony rozwijają blaszki amyloidowe. Amyloid-beta jest cytotoksycznym fragmentem białka prekursorowego amyloidu (APP). Przypuszcza się, że wiązanie NGF z receptorem TrkA zmniejsza wytwarzanie beta-amyloidu poprzez przyłączenie APP do receptora TrkA. Eliminuje to zdolność beta-sekretazy 1 (BACE1) do rozszczepiania APP na beta-amyloid. Co więcej, receptor TrkA może transportować APP do Golgiego, gdzie enzymy BACE1 są rzadkie. W mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera występuje zmniejszone wytwarzanie kompleksu TrkA/APP w obszarach krytycznych dla uczenia się i pamięci, takich jak hipokamp.