We thank Fred Roberts for exemplary technical support. We thank Brigham Women&#8217;s Hospital Cardiovascular Physiology Core for providing with the instrumentation and the funds for this work. This work was supported in part by NHLBI grants HL093148, HL086967, and Departmental Funds from (SUNDRY).

미국 수의학 협회 (AVMA) 지침에 따라 찰스 리버 연구소에서 구입 및 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC) 프로토콜을 승인하여 남성 스프 라그 돌리 쥐에서 모든 절차를 수행합니다. 1. 동물 준비 및 외과 적 치료 <ol><li> 모든 실험 절차 전에 일주에 대한 모든 동물을 적응. </li><li> 이소 플루 란을 이용하여 동물을 마취 (2-3 %가 유도하고, 1.0 %는 유지) 및 탈수, 염증 또는 궤양을 방지하기 위해 두 눈에 눈 연고를 적용합니다. </li><li> # 40 블레이드와 필요에 제모 크림을 사용하여 동물의 가슴에서 머리를 제거합니다. 우리는 복부 측면 영상에서 얻은 좋은 이미지 데이터가없는 경우는 동물의 백 형태의 머리를 제거 할 수 있습니다. </li></ol> 2. 신 독성 쥐 모델 <ol><li> 시스플라틴 - 유도 된 신장 독성 모델의 프로토콜을 사용하여, 시스플라틴 투여앞에서 설명한 s의. (15) </li><li> 베이스 라인, 24 시간 시스플라틴 투여 전에 (0 일)에서 초음파 검사를 수행합니다. (3 단계를 참조하십시오, 이미징 프로토콜) </li><li> 쥐 (N = 6)으로 두 그룹을 무작위. 제 1 일에, (복강 실험군과 생리 식염수에 시스플라틴 동물의 체중에 의해 계산 (10 ㎎ / ㎖) (10 ㎎ / ㎏ 체중의 단일 투여 신 독성 유도), 주입량 (1 ㎖ / ㎏ 체중))를 관리 대조군 NS). </li><li> 24에서의 단계 120, 48, 72, 96, 1​​20, 시스플라틴 투여 후 144 시간으로 동물을 마취. </li><li> 동물의 안정적인 마취 단계에서 고해상도 초음파 시스템 (재료 및 장비 표 참조)을 사용하여 이미지를 가져 가라. 전체 복구를 통해 마취 유도에서 이미징 동안 동물의 기본적인 생리 기능을 모니터링하기 위해 계속합니다. </li><li> 촬영 과정에서 동물의 생체 신호를 모니터링 : 쥐 온도 : 35.9-37.5, 호흡 속도 : 66-144 / 분, 심박수 : 250-600 / 분.제안 된 연구에서 읽고 최적의 활력 징후는 다음과 같습니다 온도 : 36.5-37.0, 호흡 속도 : 80 ~ 100 / 분, 심박수 : 450-550 / 분. 주 : 사용 정맥 수액, 가열 램프 수술 마취의 영향을 최소화하기 위해 동물의 정상적인 생리 상태를 유지한다. 필요한 경우 절차를 수행하는 동안 인공 호흡기와 호흡을 지원합니다. 그러나, 기계 환기는 거의이 실험에 필요하지 않습니다. </li></ol> 3. 이미징 프로토콜 주 : 초음파 기계 공급자가 긴 이미지를 만드는 절차에 대한 가열 된 플랫폼을 제공합니다. 그것은 단지 5 ~ 15 분을 소요하기 때문에, 우리는 우리의 증명 실험에서 가열 된 플랫폼을 사용하지 마십시오. 그는 생리 제어 스위치에 연결된 직장 온도계로 모니터링 체온 조절. <ol><li> 신장 (B 모드)의 가로 이미지 : <ol><li> 21 MHz의 중심 주파수로 MS (250) 초음파를 사용하여 연결활성 포트에 에드는 &quot;일반 영상&quot;에 응용 프로그램 프리셋을 설정합니다. </li><li> 플랫폼에서 동물 부정사로, 동물의 21 MHz의 초음파 레일 시스템을 사용하여 프로브, 중간 선을 배치하고 대동맥을 격리 할 것. 이 위치에서 프로브 각도 좌측 흉골 라인 (가로축) 90도 (도 1A, B)이다. </li><li> 이 위치로부터 프로브 신동맥 레벨 지금되도록 동물 플랫폼 슬라이드 (좌측 또는 우측 중 어느 하나의 시점에서 화상 수 있음). </li><li> 미세 조작기를 사용하여, 오른쪽 또는 왼쪽 신장 동맥를 볼 수 있습니다. </li><li> 화면 중앙에 전체 신장도를 얻기 위해 프로브의 y 축을 따라 약간 기울임으로써, 프로브 각도를 조정한다. </li><li> 도 1C 및 D, 시네 저장소 사용 프로브 허용 최고 프레임 율을 사용하여 이미지에 도시 된 바와 같이 적절한 최적 (신우, 신동맥)이 식별되면. </l난&gt; </ol></li><li> 신장 (컬러 도플러보기)의 가로 이미지 : <ol><li> 키보드의 컬러 도플러 키를 사용하여 색 도플러 음향 창을 켭니다. 이것은 신장 동맥과 신장 정맥 (그림 1D)를 분리하는 데 도움이됩니다. (그리고 붉은 색은 정맥 흐름을 나타내는 푸른 색은 동맥의 흐름을 나타냅니다). </li><li> (Y 축에 의해 노란색 화살표 표시) 초점 심도가 신장의 중심에 놓여 있는지 확인합니다. 시네 저장소에 데이터를 기록한다. </li><li> 확인 기록을 가능한 가장 높은 프레임 속도 (&gt; 200 프레임 / 초)의 데이터를 확인합니다. </li></ol></li><li> 신장 (펄스 파 또는 PW보기)의 가로 이미지 : <ol><li> 컬러 도플러 모드, 화면 (그림 1 층)에 노란색 표시 줄 (펄스 파 도플러 샘플 볼륨)를 가지고있는 동안, PW 키를 클릭합니다. </li><li> PW 각 키를 사용하여 용기를 통해 유동의 지향성을 평행 각도로 신장 동맥 황색 선을 배치. </li><l오른쪽 신장 동맥 흐름 평가 나&gt; 60도 이하인 도플러 각도를 확보 (이는도 1 D 블루와 E에 도시 됨)의 흐름 방향으로 신장 동맥을 따라 PW 노란색 표시 라인을 놓는다. </li><li> 이 모드에서는 accoustic 창 상부 및 하부 섹션들로 분할한다. </li><li> 피크 수축기 및 이완기의 동맥의 흐름의 속도를 나타내는 파형 형태의 이미지를 캡처 시네 저장소를 사용한다. </li></ol></li></ol> 이미징 후 4. 동물 취급 <ol><li> 주 5 일 0에서 촬영 후 흉골 드러 누움 위치에 (침대에 깨끗한 종이 타월로) 깨끗한 복구 영역에 동물을 배치합니다. 우리는 동물과 같은 공격적인 동물 &quot;꼬리를 들고&quot;방법에 극도의주의와 모든 동물을 처리 참고 마취에서 회복. </li><li> 마취 회복 중에 외부 HEA과 동물의 체온을 유지t 소스와 전기 생리 프로브와 모니터 동물의 활력 징후 동물이 완전히 마취에서 회복 될 때까지. </li><li> 그들이 경고 및 활성 때 돌아 설비 주택 방에 동물을 회복했다. </li><li> 6 일 수확 신장에 제도적 지침에 따라 모든 쥐를 안락사 단계 4.5뿐만 아니라 조직 학적 평가 (단계 4.7 참조​​). </li><li> 신장 기능을 확인하기 위해 크레아티닌 시험을 위해 대사 케이지에 부착 수집 관에서 동물의 소변을 수집합니다. </li><li> 동물의 신장의 파라핀 섹션을 수행하고, 신 독성을 (세부 사항에 대한 단계 4.7 참조​​) 확인 염색 HE (헤 마톡 실린 및 에오신)을 실시합니다. </li><li> 동물을 희생 좌심실을 10 % 완충 포르말린에 고정 하였다 0.9 % 염화나트륨 용액으로에게서 피를 뽑다. 0.9 % NaCl 용액으로 방혈 후 조직 학적 평가 16 쥐의 신장을 제거합니다. <ol><li> 파라핀은 신장 morphol을 관찰하기 위해 6 mm 섹션을 포함이 ogy 및 신 독성. 4 ºC에서 48 시간 동안 인산염 - 완충 식염수 (PBS)에서 30 %의 자당 신장 조직 탈수. 그런 다음 4 ºC에서 24 ~ 48 시간 동안 10 % 포르말린에 절을 수정합니다. </li><li> 이어서, 파라핀의 신장 조직을 포함하고, 절편까지 RT에서 조직 파라핀 블록을 저장한다. 또한 섹션 조직 파라핀 섹션 기계를 사용하여 블록은 코팅 된 유리 슬라이드에 섹션을 배치합니다. </li><li> 섹션을 Deparrafinize과 재수, 3 분 동안 에오신 다음 10 분 동안 헤 마톡 실린 염색. 슬라이드에 섹션을 마운트하고는 설치류 병리학 자에 의해 평가했다. </li></ol></li></ol> 5. 데이터 계산 및 분석 <ol><li> 단계 3.2에서 얻은 색 도플러 이미지에서 신장 동맥의 최고 속도를 계산합니다. 속도 타임 수축기 및 이완기 속도의 피크를 추적 적분 (VTI) 도구를 선택합니다. </li><li> equatio를 사용하여 계산 저항 지수 (RI) 및 박동 지수 (PI)아래 NS. RI = (최대 수축기 속도 엔드 확장기 속도) / 최대 수축기 속도 PI = (피크 심장 수축 속도 엔드 확장기 속도) / 속도를 의미한다. </li><li> 세 사이클 측정의 평균에서 표준 편차와 RI 및 PI 결과의 통계 분석을 수행합니다. 다른 표준 매개 변수의 경우, (재료 및 장비 표 참조) 독점 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하기 위해 제조업체의 설명서를 참조하시기 바랍니다. </li></ol>

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저자는 공개 아무것도 없어.

지난 10 년간 많은 발전은 고품질, 감도 및 정밀도 초음파 데이터를 제공 고주파 기계 프로브의 개발을 포함한 초음파 기술에서 발생했다. 이 프로브는, 따라서는 쥐와 생쥐 (18) 등의 작은 동물을 연구하는 강력한 도구 역할을 할 수 있습니다, 5-12mm 높은 프레임 속도 (이상 200 프레임 / 초)의 침투 깊이에서 약 50 μm의 축 해상도를 제공 할 수 있습니다 19. 또한, 그것은 또한 생리 학적 수준에서 생체 신호으로 가볍게 진정 또는 의식 동물 초음파 이미지를 수집 할 수 있습니다. 또한,이 비 침습적 양상은 동물 19 희생없이 질병 진행 동안 구조적 및 기능적 변화를 종 평가를 수행 할 수있는 기회를 제공한다. 1959 년, 박사. Rusell 및 브러쉬 먼저 awar을 높이기 위해 세 가지 &quot;R&quot;규칙 (교체, 감소 및 정제를) 설명연구에서 동물 사용의 윤리적 문제의 eness. 제안 된 프로토콜은 비 침습적 작은 동물 초음파 검사 할 수 Nephorotoxicity 연구에서 최소 통증, 고통 또는 고통에서 동물의 최소한의 번호를 사용하는 것이 처음이다. 따라서, 실험 동물에 대한 세 개의 &quot;R&quot;규칙을 충족하는 효율적인 전위 양상이다. 대부분의 초음파 연구는 심장 응용 프로그램에 초점을 맞추고있다; 신장 기능 평가는 종종 심장 상태보다는 신장 20-25의 직접적인 연구의 측정으로부터 유래 하였다. 우리는 실시간으로 신장의 해부학 적 및 기능적 변화를 시각화하는 이미징 방법을 설립했다. 우리는 신장보기에 대한 구체적인 보완 음향 창, 그레이 스케일 / B 형 모드와 컬러 도플러의 미리 선택된 세트를 사용했다. 우리는 이들 지표와 시스플라틴 유발 독성 모델에서 신장 기능의 변화 사이의 관계를 평가하기 위해 RI 및 PI 인덱스를 사용했다. <p class=&quot;jove_content&quot;&gt; 그러나, 다음과 같이 제안 이미징 방법에 대한 몇 가지 도전과 제한 사항이 있습니다 : 1) 적절한 마취제의 선택과 마취의 정도는 심장과 호흡 안정성을 위해 매우 중요하다가. (호흡과 심장 박동 변동 포함) 일관성 생리 현상은 신장 동맥 흐름, 이미징 및 신장 기능 평가의 품질에 영향을 미칩니다. 우리 IACUC 이미징 및 신장 기능 평가를 수행하는 동안 적절한 정상적인 생리 기능을 보장하기 위해 우리의 백업 마취제로서 주사 마취제, 펜토 바르 비탈 (50 mg / kg 체중, IP)을 사용하는 승인; 가슴 털의 존재는 초음파 영상의 품질에 영향을 미치는로 2) 탈모는 중요한 단계입니다; 3) 신장의 초음파 검사는 훈련 된 작동 비교적 간단하지만, 평균 오퍼레이터를 들어, 각각의 동물의 독특한 해부학 기술을 적용 및 보조 조작을 위해 중요하다; 4) 래트의 크기는 약간 큰 경우 (3 위50g), 저 주파수 용 프로브 (본 연구에 사용 된 21 메가 헤르츠 이하)이 최적 이미징을 위해 요구 될 수있다. 이미징 시스템의 제안 작업 전에 교육 과정을 신중 수 있습니다. 제안 된 방법과 초음파 유도 프로토콜을 이용하여 약물 - 유도 된 신 독성 검출의 신규성은 신장 손상의 경우 혈류 변화의 초기 강력한 검출이다. 결과는 사실 내 신장 혈관의 혈역학 적 변화가 상승 SCR 앞에 나타냅니다. 이 데이터는 조직 학적 분석을 사용하는 종래의 황금 표준에 대한 벤치마킹과 작은 동물 초음파 동물 사용의 최소한의 요구 사항을 가지고, 비 침습적 민감하고 재현 양상이라고 설명한다. 따라서 그것은 쥐 모델을 사용하여 유도 된 신 독성 약물의 조기 검출을위한 효과적인 수단이다.

혈청 크레아티닌 (SCR)는 20 년 이상 신장 기능을 평가하기 위해 금 표준 측정되었습니다. 최근 많은 연구가 신 손상이 훨씬 이전에 SCR (1)의 변화보다 발생보고했다. 그러나, 초기 약물 - 유도 된 신 독성 신장 손상을 포함하는 과정에서 발생하는 혈류 변화의 검출을위한 견고한 방법이 없다. 약물에 의한 급성 신장의 혈역학 적 장애는 신부전 2,3에 신장 조직 손상 및 추가 진행에 연결됩니다. 지난 몇 십 년간, 연구는 컴퓨터 단층 촬영 (CAT), 기능성 자기 공명 영상 (fMRI)와 초음파 검사와 같은 이미징 도구가 혈역학 적 평가 4 역할을한다는 것을 나타냅니다. 현재 이미징 도구에서 컬러 도플러 기술과 결합 된 그레이 스케일 초음파는 가장 일반적으로 신장 -3,5,6-의 해부학 적 상태를 설정하고 평가하는 데 사용됩니다. 설리반 등. 알. 그리고 Bonnin 개의 등. 알은. 최근 초음파 검사는 혈관 수축과 저산소증 스트레스 동물 모델 7,8의 분석 혈역학 적 변화에 효과적인 강력하고 비 침습적 도구 보도했다. 이 기술은 또한 일반적으로 동맥 협착 9,10를 검출하는데 사용된다. 고해상도 초음파 이미징 분야에서의 최근의 기술 진보는 생체 내 (11)에, 연구자들은 고주파 (25~80 MHz의) 높은 해상도 (&lt;0.03 mm의 해상도) 프로브를 사용하여 심장 혈관 독성을 해결할 수있다. 우리는 신장을 연구하기 위해이 고해상도 초음파를 사용하여 신 독성의 조기 발견을위한 비 침습적 민감한 방법에 대한 전례없는 기회를 제공 할 것으로 가설. 시스플라틴은 다른 약제와 조합하여 12-14 고환, 난소, 방광, 머리, 폐 및 목의 암을 치료하는데 사용된다. 시스플라틴으로 인해 페이지의 세포 괴사에 신 독성을 잘 설명했다roximal 세관 (PT) 및 수집 덕트 혈액 요소 질소 (BUN) 및 SCR (15)를 상승 결과. 여기서, 우리는 유도 된 신 독성 약물 (시스플라틴)의 쥐 모델을 사용하여 신장 기능 부전을 특징 비파괴 초음파 검사를 이용하여 신장에 대한 상세한 단계별 방법을 제공한다.

<table><tbody><tr><td>Depilatory cream</td><td>Miltex, Inc.</td><td>Surgi-Prep</td><td>Apply 24 hours prior to imaging</td></tr><tr><td>cis-Diamineplatinum(II) dichloride</td><td>Sigma</td><td>479306</td><td>To induce acute kidney injury at small animals.</td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Baxter International Inc.</td><td>NDC 10019-773-40</td><td>2-3% for induction, and 1-1.5 % for maintenance; heart beats will be maintained at above 500 beats per minute</td></tr><tr><td>High Frequency Ultrasound</td><td>FUJIFILM VisualSonics, Inc.</td><td>Vevo 2100</td><td></td></tr><tr><td>High-frequency Mechanical Transducer</td><td>FUJIFILM VisualSonics, Inc.</td><td>MS250, MS550D, MS400</td><td></td></tr></tbody></table>

early detection of drug-induced renal hemodynamic dysfunction using sonographic technology in rats

신장은 일반적으로 혈역학 적 항상성을 유지하기 위해 기능 및 약물 독성에 의한 손상의 주요 사이트입니다. 약물에 의한 신 독성은 비판적으로 아픈 환자에서 급성 신장 손상 (AKI)의 모든 임상 케이스의 19- 25 %에 기여하는 것으로 추정된다. AKI 검출은 역사적으로 신장 기능 장애의 초기 단계에서 신 독성의 전체 평가에서 명백히 부적절 혈청 크레아티닌 (SCR) 또는 혈액 요소 질소 (BUN) 등의 통계에 의존하고있다. 현재, 이러한 변경이 실제로 혈청 바이오 마커 수준의 상승에 선행하는 반면 정확하게 AKI의 초기 단계에서 혈역학 적 변화를 검출하기 위해 더 강력한 진단 방법이 없다. 이러한 조기 발견은 의사가 정확한 진단을하고 치료 전략에 대한 의사 결정에의 도움이 도움이 될 수 있습니다. 쥐 AKI을 유도하는 시스플라틴 처리 하였다. 신 독성 고주파 초음파, SCR 측정하여 육일과 병리 따라 평가했다신장. 2D 및 칼라 도플러 이미지를 사용 혈역학 평가는 초음파를 이용하여 직렬 쥐 신장 독성을 연구하는데 사용되었다. 우리의 데이터는 조직 학적 검사에 의해 성인 쥐의 성공적인 약물에 의한 신장 손상을 보였다. AKI의 컬러 도플러 초음파 기반의 평가는 저항 인덱스 (RI)와 타악기-지수 (PI)가 처리 군에서 증가 된 것으로 나타났다; 피크 수축기 속도 (mm / s), 이완 기말 속도 (mm / S)와 속도 - 시간 적분 (VTI, mm)는 동일한 그룹에 신동맥 감소 하였다. 중요한 것은, 초음파 검사에 의해 평가 혈역학 이러한 변화는 SCR 레​​벨 상승 선행. 이러한 RI 또는​​ PI 등의 초음파 기반의 인덱스 따라서 설치류에서 신장 기능 감소의 유용한 예측 마커가 될 수 있습니다. AKI을받은 쥐의 신장에서 우리의 초음파 기반의 관측에서, 우리는 이러한 비 침습적 혈역학 적 측정은 초기 단계의 신장 기능 장애를 탐지, 정확한 민감하고 강력한 방법으로 고려할 수 있음을 보여 주었다. 티그의 연구는 동물 연구에서 사용과 관련된 윤리적 문제의 중요성을 강조한다.

본 연구에서 제시된 이미지는 하나의 운영자에 의해 촬영되었다. 모든 이미지는 (재료 및 장비 표 참조) 고주파 초음파 기계를 사용하여 수집 하였다. 모든 영상 데이터가 하나의 연구자에 의해 분석 하였다. 결과는 시스플라틴 처리 된 동물이 0.5 일 6 (그림 2A)에서 2.1 (정상 범위 &lt;1.1)에 이르기까지 SCR을 한 것으로 나타났다. 그러나, 조직 학적 연구는 생리 식염수 처리 된 동물에 비해 급성 세뇨관 간질 성 부상의 일관된 패턴을 보여 주었다. 신장의 혈류 변화를 측정하는 고해상도의 초음파 영상을 이용하여 데이터 맥박의 parvus 형태가 Cisplain 처리 후 일 6시 동물에서 발견 된 반면, 제 0 일과 6 사이 NS 처리 동물 형태의 변화가없는 것으로 나타났다. 정상 RI 및 PI의 상한은 17 래트에서 각각 0.7 및 1.15이다. 혈역학을 평가하기 위해 상기 인덱스를 이용하여<html> 6 일에서 시스플라틴 처리 된 동물에서 RI와 PI의 상당한 증가가 있음을 증명 신장의 변화. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/52409/52409fig1.jpg" /> 도 쥐에서 신장 화상을 검출하기위한 1 초음파 장치 설정. 래트 신장 초음파 촬상의 동작 동안 동물의 단계 (A) 및 이미징 프로브 위치 (B)의 설정으로 촬상 시스템의 그래픽 삽화. 샘플 초음파 이미지 고주파 고해상도 초음파 시스템 (재료와 그리고 장비 표 참조)을 사용하여 쥐의 신장에서 얻은. (CF). 데이터는 상기 혈역학 파라미터 측정 및 분석을위한 충분한 정보를 신장 혈관 명확한 신장 해부학 적 구조 및 혈액 흐름을 보여준다.09fig1large.jpg &quot;대상 =&quot;_ 빈 &quot;&gt;이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. <img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/52409/52409fig2.jpg" /> 그림 2. 조직학 및 신장 시스플라틴 치료에서 쥐의 초음파 이미지. 혈청 크레아티닌 (SCR) 및 조직학 연구는 시스플라틴 치료 쥐에서 차량 처리 쥐 심한 근위 관 신장 손상 (노란색 화살표) 정상 신장 조직을 제시 (A, B). SCR 시스플라틴 처리 후의 소폭 증가하지만, 정상 범위 (&lt;1.1) 내에 남아 있었다. 차량과 시스플라틴 투여군 (C)에 초음파 일 0, 3에서 컬러 도플러 모드에서 쥐의 권리 신장의 이미지, 6; 혈역학 적 매개 변수, RI 및 PI는 컬러 도플러 초음파 (D, E)에 의해 평가 증가 유의 하였다. 정상 RI의 상한은 PI 0.7 1.15이다. 중요한 것은, t데이터 위의 그는 그 혈역학 적 변화가 SCR의 상승을 앞에 보여줍니다. 맥파 속도 측정은 조직학 연구 결과와 상관 관계 시스플라틴 치료 후 느리고 약한 펄스 (맥박의 parvus 기호, 노란색 원)를 보여줍니다. 이 현상은 신장 동맥 협착, 폐색 더욱 신장 기능 장애를 나타냅니다. 조직 학적 데이터는 성공적인 약물 유발 근위 관상 신장 손상을 보여 초음파 평가는 컬러 도플러 기술을 사용하여 RI, PI 및 맥박 파 속도의 큰 변화가 보였다. N = 3, *, P &lt;0.05. <a href="https://jove.unicartagenaproxy.elogim.com/files/ftp_upload/52409/52409fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="1 번 테이블" src="/files/ftp_upload/52409/52409table1.jpg" /> 약물에 의한 AKI 표 1. 신장의 혈역학 적 매개 변수

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Early Detection of Drug-Induced Renal Hemodynamic Dysfunction Using Sonographic Technology in Rats

Early stage hemodynamic dysfunction is critical to the development of kidney disease. Yet, detection methodologies are limited. Recent advances in sonography provide a noninvasive, accurate option for early detection of kidney injury. This study outlines a step-by-step, sonographic methodology for detecting kidney dysfunction using a drug-induced nephrotoxicity rat model.

쥐에서 초음파 기술을 사용하여 약물 유발 신장 혈역학 적 부전의 조기 발견

The kidney normally functions to maintain hemodynamic homeostasis and is a major site of damage caused by drug toxicity. Drug-induced nephrotoxicity is ...

early-detection-drug-induced-renal-hemodynamic-dysfunction-using

Universidad de Cartagena UDEC

Research

JoVE Journal

Medicine

12.0K 조회수.  Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School. Early stage hemodynamic dysfunction is critical to the development of kidney disease. Yet, detection methodologies are limited. Recent advances in sonography provide a noninvasive, accurate option for early detection of kidney injury. This study outlines a step-by-step, sonographic methodology for detecting kidney dysfunction using a drug-induced nephrotoxicity rat model. 

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Transcutaneous Assessment of Renal Function in Conscious Rodents

Glomerular filtration rate (GFR) is the gold standard to assess overall kidney function. However, traditional methods to evaluate GFR are cumbersome and time-consuming. In addition, serial blood or urine samples are required, with the associated stress for the experimental animals. A recent technique significantly reduces the investment in time and resources, minimizing the invasiveness and the animal stress, but being equally valid as the traditional approaches. The method measures transcutaneously renal function. Using an optical device and the exogenous renal marker fluorescein isothiocyanate (FITC)-sinistrin, this technique is capable of measuring the elimination kinetics of the marker through the skin. With neither blood nor urine samples nor the associated laboratory assays needed, the results of the transcutaneous measurement are almost instantaneously available. The method has been already validated in different species and successfully applied in several models of renal pathology. Moreover, due to its minimally invasive characteristics, it is suitable for sequential measurements within the same animal. Here is provided a detailed protocol to carry out the transcutaneous assessment of renal function in rodents.

Determination of glomerular filtration rate (GFR) is the gold standard to assess overall kidney function. However, traditional procedures to measure this parameter are cumbersome and require a large investment of time. Here we describe a faster and minimally invasive method to determinate GFR transcutaneously.

의식 설치류에서 신장 기능의 경피 평가

Glomerular filtration rate (GFR) is the gold standard to assess overall kidney function. However, traditional methods to evaluate GFR are cumbersome and ...

연구

의학

Intravascular Delivery of Biologics to the Rat Kidney

The renal microvascular compartment plays an important role in the progression of kidney disease and hypertension, leading to the development of End Stage Renal Disease with high risk of death for cardiovascular events. Moreover, recent clinical studies have shown that renovascular structure and function may have a great impact on functional renal recovery after surgery. Here, we describe a protocol for the delivery of drugs into the renal artery of rats. This procedure offers significant advantages over the frequently used systemic administration as it may allow a more localized therapeutic effect. In addition, the use of rodents in pharmacodynamic analysis of preclinical studies may be cost effective, paving the way for the design of translational experiments in larger animal models. Using this technique, infusion of rat recombinant Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) protein in rats has induced activation of VEGF signaling as shown by increased expression of FLK1, pAKT/AKT, pERK/ERK. In summary, we established a protocol for the intrarenal delivery of drugs in rats, which is simple and highly reproducible.

The administration of drugs for recovery of kidney function requires control of the localization and distribution of the therapeutic compound. Here, we describe in detail a simple technique for intrarenal delivery of drugs in rats. This procedure may be easily performed with no mortality and high reproducibility.

쥐의 신장에 생물의 혈관 배달

The renal microvascular compartment plays an important role in the progression of kidney disease and hypertension, leading to the development of End Stage ...

Ultrasound Assessment of Flow-Mediated Dilation of the Brachial and Superficial Femoral Arteries in Rats

Arterial vasodilation to increases in wall shear rate is indicative of vascular endothelial function. In humans, the non-invasive measurement of endothelial function can be achieved by employing the flow-mediated dilation technique, typically performed in the brachial or superficial femoral artery. Briefly, a blood pressure cuff placed distal to an ultrasound probe is inflated to a suprasystolic pressure, which results in limb ischemia. After 5 min of occlusion the cuff is deflated, resulting in reactive hyperemia and increases in wall shear rate that signal vasodilatory molecules to be released from the endothelium eliciting vasodilation. Despite the thousands of studies performing flow-mediated dilation in humans, surprisingly, no studies have performed this technique non-invasively in living rats. Considering the recent shift in focus to translational research, the establishment of guidelines for non-invasive measurement of flow-mediated dilation in rats and other rodents would be extremely valuable. In the following article, a protocol is presented for the non-invasive measurement of flow-mediated dilation in brachial and superficial femoral arteries of rats, as those sites are most commonly measured in humans.

Non-invasive assessment of endothelial function in humans can be determined by the flow-mediated dilation technique. Although thousands of studies have used this technique, no study has performed this technique non-invasively in rats. The following article describes non-invasive measurement of flow-mediated dilation in the brachial and superficial femoral arteries of rats.

흐름 매개 상완의 팽창과 쥐의 피상적 인 대퇴 동맥의 초음파 평가

Arterial vasodilation to increases in wall shear rate is indicative of vascular endothelial function. In humans, the non-invasive measurement of ...

Ultrasonography in Experimental Reproductive Investigations on Rats

With the development of assisted reproductive technology and the ethical limitations of research on humans, rat animal models have been widely used in reproductive medicine. In the past, the study of reproductive system development in rodents has been based on one-time histological examination of excised tissues. Recently, with the development of high-resolution transabdominal ultrasound, high-quality sonography can now be performed to evaluate the reproductive organs of rats, allowing a new method for studying the reproductive system. Images were obtained using a high-resolution ultrasonographic system. Gynecological ultrasonography was performed on 28 eight-week-old non-pregnant rats and 5 pregnant Sprague-Dawley rats. We describe how to recognize organs of the reproductive system and associated structures in typical views during different phases of the estrus cycle. Color flow Doppler was used to measure uterine artery blood flow and evaluate uterine blood flow pattern changes during different stages of pregnancy. We have demonstrated that ultrasound exploration is a useful method for evaluating changes in internal reproductive organs. Its use raises the possibility of conducting additional experiments, including medical or surgical procedures, and provides the ability to monitor sonographic changes to internal organs without sacrificing animals.

This manuscript describes the utility of ultrasound performed on female rats to design experimental models for reproductive and gynecological investigation. A step-by-step explanation of how to perform ultrasonographic evaluation is shown.

초음파에 쥐 실험 생식 조사에

With the development of assisted reproductive technology and the ethical limitations of research on humans, rat animal models have been widely used in ...

Noninvasive and Invasive Renal Hypoxia Monitoring in a Porcine Model of Hemorrhagic Shock

Up to 50% of patients with trauma develop acute kidney injury (AKI), in part due to poor renal perfusion after severe blood loss. AKI is currently diagnosed based on a change in serum creatinine concentration from baseline or prolonged periods of decreased urine output. Unfortunately, baseline serum creatinine concentration data is unavailable in most patients with trauma, and current estimation methods are inaccurate. In addition, serum creatinine concentration may not change until 24-48 h after the injury. Lastly, oliguria must persist for a minimum of 6 h to diagnose AKI, making it impractical for early diagnosis. AKI diagnostic approaches available today are not useful for predicting risk during the resuscitation of patients with trauma. Studies suggest that urinary partial pressure of oxygen (PuO2) may be useful for assessing renal hypoxia. A monitor that connects the urinary catheter and the urine collection bag was developed to measure PuO2 noninvasively. The device incorporates an optical oxygen sensor that estimates PuO2 based on luminescence quenching principles. In addition, the device measures urinary flow and temperature, the latter to adjust for confounding effects of temperature changes. Urinary flow is measured to compensate for the effects of oxygen ingress during periods of low urine flow. This article describes a porcine model of hemorrhagic shock to study the relationship between noninvasive PuO2, renal hypoxia, and AKI development. A key element of the model is the ultrasound-guided surgical placement in the renal medulla of an oxygen probe, which is based on an unsheathed optical microfiber. PuO2 will also be measured in the bladder and compared to the kidney and noninvasive PuO2 measurements. This model can be used to test PuO2 as an early marker of AKI and assess PuO2 as a resuscitative endpoint after hemorrhage that is indicative of end-organ rather than systemic oxygenation.

Presented here is a protocol to measure renal oxygenation in the medulla and noninvasive urine oxygen partial pressure in a hemorrhagic shock porcine model to establish urine oxygen partial pressure as an early indicator of acute kidney injury (AKI) and a novel resuscitative endpoint.

출혈성 쇼크의 돼지 모델에서 비침습적 및 침습적 신장 저산소증 모니터링

Up to 50% of patients with trauma develop acute kidney injury (AKI), in part due to poor renal perfusion after severe blood loss. AKI is currently ...

생체공학

Echocardiographic Assessment of Cardiac Anatomy and Function in Adult Rats

The use of experimental animal models has become crucial in cardiovascular science. Most studies using rodent models are focused on two-dimensional imaging to study the cardiac anatomy of the left ventricle and M-mode echo to assess its dimensions. However, this could limit a comprehensive study. Herein, we describe a protocol that allows an assessment of the heart chamber size, left ventricular function (systolic and diastolic) and valvular function. A conventional medical ultrasound machine was used in this protocol and different echo views were obtained through left parasternal, apical and suprasternal windows. In the left parasternal window, the long and short axis were acquired to analyze left chamber dimensions, right ventricle and pulmonary artery dimensions, and mitral, pulmonary and aortic valve function. The apical window allows the measurement of heart chamber dimensions and evaluation of systolic and diastolic parameters. It also allows Doppler assessment with detection and quantification of heart valve disturbances (regurgitation or stenosis). Different segments and walls of the left ventricle are visualized throughout all views. Finally, the ascending aorta, aortic arch, and descending aorta can be imaged through the suprasternal window. A combination of ultrasound imaging, Doppler flow and tissue Doppler assessment have been obtained to study cardiac morphology and function. This represents an important contribution to improve the assessment of cardiac function in adult rats with impact for research using these animal models.

A non-invasive protocol for transthoracic echocardiography assessment of cardiac anatomy and function for adult rats is presented in the current study. The heart valves, all four cardiac chambers and the ascending aorta, aortic arch and descending aorta are studied in detail.

성인 쥐에서 심장 해부학 및 기능의 심초음파 평가

The use of experimental animal models has become crucial in cardiovascular science. Most studies using rodent models are focused on two-dimensional ...

A Large Animal Model for Acute Kidney Injury by Temporary Bilateral Renal Artery Occlusion

Acute kidney injury (AKI) is associated with higher risk for morbidity and mortality post-operatively. Ischemia-reperfusion injury (IRI) is the most common cause of AKI. To mimic this clinical scenario, this study presents a highly reproducible large animal model of renal IRI in swine using temporary percutaneous bilateral balloon-catheter occlusion of the renal arteries. The renal arteries are occluded for 60 min by introducing the balloon-catheters through the femoral and carotid artery and advancing them into the proximal portion of the arteries. Iodinated contrast is injected in the aorta to assess any opacification of the kidney vessels and confirm the success of the artery occlusion. This is furtherly confirmed by the flattening of the pulse waveform at the tip of the balloon catheters. The balloons are deflated and removed after 60 min of bilateral renal artery occlusion, and the animals are allowed to recover for 24 h. At the end of the study, plasma creatinine and blood urea nitrogen significantly increase, while eGFR and urine output significantly decrease. The need for iodinated contrast is minimal and does not affect renal function. Bilateral renal artery occlusion better mimics the clinical scenario of perioperative renal hypoperfusion, and the percutaneous approach minimizes the impact of the inflammatory response and the risk of infection seen with an open approach, such as a laparotomy. The ability to create and reproduce this clinically relevant swine model eases the clinical translation to humans.

This study presents a highly reproducible large animal model of renal ischemia-reperfusion injury in swine using temporary percutaneous bilateral balloon-catheter occlusion of the renal arteries for 60 min and reperfusion for 24 h.

일시적인 양측 신장 동맥 폐색에 의한 급성 신장 손상에 대한 대형 동물 모델

Acute kidney injury (AKI) is associated with higher risk for morbidity and mortality post-operatively. Ischemia-reperfusion injury (IRI) is the most ...

Use of 3D Robotic Ultrasound for In Vivo Analysis of Mouse Kidneys

Common modalities for in vivo imaging of rodents include positron emission tomography (PET), computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and ultrasound (US). Each method has limitations and advantages, including availability, ease of use, cost, size, and the use of ionizing radiation or magnetic fields. This protocol describes the use of 3D robotic US for in vivo imaging of rodent kidneys and heart, subsequent data analysis, and possible research applications. Practical applications of robotic US are the quantification of total kidney volume (TKV), as well as the measurement of cysts, tumors, and vasculature. Although the resolution is not as high as other modalities, robotic US allows for more practical high throughput data collection. Furthermore, using US M-mode imaging, cardiac function may be quantified. Since the kidneys receive 20%-25% of the cardiac output, assessing cardiac function is critical to the understanding of kidney physiology and pathophysiology.

Use of 3D Robotic Ultrasound for In Vivo Analysis of Mouse Kidneys

This protocol demonstrates robotic ultrasound (US) as a practical, cost-effective, and quick alternative to traditional non-invasive image modalities.

마우스 신장의 생체 내 분석을 위한 3D 로봇 초음파 사용

Common modalities for in vivo imaging of rodents include positron emission tomography (PET), computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), ...

Long-Term Continuous Measurement of Renal Blood Flow in Conscious Rats

The kidneys play a crucial role in maintaining the homeostasis of body fluids. The regulation of renal blood flow (RBF) is essential to the vital functions of filtration and metabolism in kidney function. Many acute studies have been carried out in anesthetized animals to measure RBF under various conditions to determine mechanisms responsible for the regulation of kidney perfusion. However, for technical reasons, it has not been possible to measure RBF continuously (24 h/day) in unrestrained unanesthetized rats over prolonged periods. These methods allow the continuous determination of RBF over many weeks while also simultaneously recording blood pressure (BP) with implanted catheters (fluid-filled or by telemetry). RBF monitoring is carried out with rats placed in a circular servo-controlled rat cage that enables the unrestrained movement of the rat throughout the study. At the same time, the tangling of cables from the flow probe and arterial catheters is prevented. Rats are first instrumented with an ultrasonic flow probe placement on the left renal artery and an arterial catheter implanted in the right femoral artery. These are routed subcutaneously to the nape of the neck, and connected to the flowmeter and pressure transducer, respectively, to measure RBF and BP. Following surgical implantation, rats are immediately placed in the cage to recover for at least one week and stabilize the ultrasonic probe recordings. Urine collection is also feasible in this system. The surgical and post-surgical procedures for continuous monitoring are demonstrated in this protocol.

The present protocol describes a long-term continuous measurement of renal blood flow in conscious rats and simultaneously recording blood pressure with implanted catheters (fluid-filled or by telemetry).

의식이있는 쥐의 신장 혈류에 대한 장기간 연속 측정

The kidneys play a crucial role in maintaining the homeostasis of body fluids. The regulation of renal blood flow (RBF) is essential to the vital ...

Application of Ultrasound and Shear Wave Elastography Imaging in a Rat Model of NAFLD/NASH

Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) is a condition within the spectrum of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), which is characterized by liver fat accumulation (steatosis) and inflammation leading to fibrosis. Preclinical models closely recapitulating human NASH/NAFLD are essential in drug development. While liver biopsy is currently the gold standard for measuring NAFLD/NASH progression and diagnosis in the clinic, in the preclinical space, either collection of whole liver samples at multiple timepoints during a study or biopsy of liver is needed for histological analysis to assess the disease stage.
Conducting a liver biopsy mid-study is an invasive and labor-intensive procedure, and collecting liver samples to assess disease level increases the number of research animals needed for a study. Thus, there is a need for a reliable, translatable, non-invasive imaging biomarker to detect NASH/NAFLD in these preclinical models. Non-invasive ultrasound-based B-mode images and Shear Wave Elastography (SWE) can be used to measure steatosis as well as liver fibrosis. To assess the utility of SWE in preclinical rodent models of NASH, animals were placed on a pro-NASH diet&#160;and underwent non-invasive ultrasound B-mode and shear wave elastography imaging to measure hepatorenal (HR) index and liver elasticity, measuring progression of both liver fat accumulation and tissue stiffness, respectively, at multiple time points over the course of a given NAFLD/NASH study.
The HR index and elasticity numbers were compared to histological markers of steatosis and fibrosis. The results showed strong correlation between the HR index and percentage of Oil Red O (ORO) staining, as well as between elasticity and Picro-Sirius Red (PSR) staining of livers. The strong correlation between classic ex vivo methods and in vivo imaging results provides evidence that shear wave elastography/ultrasound-based imaging can be used to assess disease phenotype and progression in a preclinical model of NAFLD/NASH.

This protocol describes the use of an enhanced ultrasound technique to non-invasively observe and quantify liver tissue changes in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease.

NAFLD/NASH의 쥐 모형에 초음파 및 전단 파 단층 사진 의 응용

Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) is a condition within the spectrum of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), which is characterized by liver fat ...