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요약

이 연구는 생물정보학 분석을 통해 다발성 경화증(MS)의 발병기전에서 저산소증, 페롭토시스 및 면역 침윤 간의 상호 작용에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다. WGCNA(Weighted Gene Coexpression Network Analysis) 및 PPI(Protein-Protein Interaction) 분석을 사용하여 3개의 중추 허브 유전자(ITGB1, ITGB8 및 VIM)를 확인했습니다.

초록

다발성 경화증(MS)은 탈수초화를 특징으로 하는 만성 염증성 질환으로, 재수초화에 실패하면 만성 단계에서 진행성 축삭 소실이 발생합니다. 희소돌기아교세포 전구세포(OPC)는 재수초화에 매우 중요합니다. 최근 연구에 따르면 저산소증과 페롭토시스는 모두 OPC의 기능 장애를 분화하는 데 중요한 역할을 합니다. 본 연구는 다발성 경화증 환자의 유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래한 OPC에서 저산소증 및 페롭토시스와 관련된 주요 유전자 및 면역 침투 특성을 규명하고, 이러한 중추 유전자를 중심으로 한 진단 모델을 구축하고자 한다.

GSE196575 및 GSE147315 데이터 세트의 유전자 발현 데이터를 분석하고 다발성 경화증 환자와 건강한 개인을 비교했습니다. WGCNA(Weighted Gene Coexpression Network Analysis)를 사용하여 저산소증, 페롭토시스 및 다발성 경화증과 관련된 1차 모듈 유전자와 필수 유전자를 정확히 찾아냈습니다. 유전자 세트 변이 분석(GSVA)을 통해 계산된 페롭토시스 Z 점수와 저산소증 Z 점수는 다발성경화증 환자의 iPSC 유래 OPC가 대조군보다 컸습니다. 관련 유전자는 유전자 온톨로지(GO) 및 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 경로 농축 분석을 통해 확인된 바와 같이 주로 PI3K/Akt/mTOR 경로와 연결되어 있습니다.

중요한 유전자의 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크는 10개의 중추 허브 유전자(COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL 및 SPARC)를 밝혀냈습니다. ITGB1, ITGB8 및 VIM 의 강력한 발현은 GSE151306 데이터 세트에서 검증되어 주요 허브 유전자로서의 역할을 뒷받침합니다. 또한 TRRUST(Transcriptional Regulatory Relationships Unraveled by Sentence-based Text)를 통해 전사 인자(TF)와 허브 유전자 간의 상호 작용 네트워크가 구축되었으며, 이를 통해 5개의 주요 TF를 식별했습니다. 이 연구의 결과는 다발성 경화증에 대한 새로운 바이오마커 또는 치료 표적을 밝히는 데 도움이 될 수 있습니다.

서문

다발성 경화증(MS)은 탈수초화를 특징으로 하는 만성 염증성 질환으로, 전 세계적으로 약 250만 명에게 영향을 미칩니다. 다발성 경화증 진단을 받은 사람들의 대다수는 재발-완화(RR) 질환 경과를 보입니다. 재발 단계에서는 급성 염증으로 인해 불가피하게 미엘린과 축삭이 손실됩니다. 반대로, 관해 기간 동안 탈수초 병변은 재수초화에 의해 복구될 수 있으며, 축삭에 영양 지원을 제공하고 진행성 축삭 소실을 예방할 수 있습니다1. 재수초 실패는 다발성 경화증의 만성 단계에서 발생하며 진행성 축삭 변성으로 이어집니다2.

재수초화 과정은 희소돌기아교세포 전구세포(OPC)와 중요한 상관관계가 있으며, OPC의 증식 및 이동을 포함하여 중추신경계(CNS)에서 수초를 형성하는 세포인 성숙한 희소돌기아교세포(OL)로 분화하는 것을 포함합니다3. 초기 질환 단계에서는 탈수초성 병변 주변에서 OPC에 의해 생성된 새로운 OL의 수가 상대적으로 보존되고 재수초화를 성공적으로 촉진할 수 있습니다4. 그러나 진행된 다발성 경화 단계에서는 OPC의 부적절한 이동 및 분화로 인해 새로운 OL이 감소하고 재수초화가 손상되어 5 신경 퇴행과 장애 축적이 발생합니다.

다발성 경화증의 신경 퇴행을 설명하기 위해 두 가지 가설이 제안되었습니다. 외재적 가설(extrinsic hypothesis)은 활성화된 T 세포에 의해 시작된 면역 반응이 탈수초화와 신경 퇴행을 유발한다고 제안한다6. 그러나 내인성 모델은 OPC7, OL8 및 CNS의 다른 세포의 내재적 이상이 신경 퇴행에 기여할 수 있음을 시사합니다. 내재적 모델은 이전에는 1차 또는 2차 진행성 다발성경화증(PPMS 및 SPMS)과 같은 다발성 경화증의 더 진행된 단계에만 적용할 수 있는 것으로 간주되었습니다. 그럼에도 불구하고, 염증이나 재발과 무관한 신경퇴행이 최근 RRMS 9,10에서 관찰되었는데, 이는 RRMS를 포함한 모든 질병 단계에서 내인성 세포 이상이 관련될 수 있음을 시사합니다.

또한, 철분 매개 지질 대사 장애와 관련된 독특한 세포 사멸 경로인 페롭토시스(ferroptosis)는 신경 퇴행에서 중추적인 역할을 합니다. 이 경로는 과도한 철분에 의해 유발되는 세포 내 산화환원 상태의 불균형을 수반하며, 이는 과산화물 지질 축적 및 활성산소종(ROS) 생성을 유발하여 궁극적으로 산화적 세포 사멸을 초래합니다11. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환은 종종 신경 세포의 산화 손상으로 인해 발생하며, 이는 종종 병변 내 비정상적으로 높은 철분 농도에 의해 유발됩니다. 다발성 경화증에서는 CNS 세포의 높은 지질 함량 및 산소 소비로 인한 미토콘드리아 기능 장애와 결합되어 산화 손상에 대한 취약성 증가가 페롭토시스의 중요한 요인인 지질 과산화를 촉진합니다. OL은 페롭토시스12의 필수 특징인 지질 과산화에 민감합니다. 척추 염증성 병변13 근처의 철 침착과 지질 과산화14 및 활성산소15 에 대한 OL의 취약성은 페롭토시스에 대한 다발성경화증의 감수성을 강조합니다.

저산소증은 다발성경화증 발병의 또 다른 중요한 요인으로 희소돌기아교세포 손실에 기여합니다. 급성 다발성경화증 병변에서 저산소증과 유사한 손상과 ROS 및 질소산화물(NO)의 생성에 대한 증거는 이러한 스트레스 요인이 미토콘드리아 기능 장애와 그에 따른 에너지 결핍을 촉진할 수 있음을 시사한다16. 이 대사 스트레스는 OL에 영향을 미칠 뿐만 아니라 수초 채널이 수초와 축삭 주위 공간 사이에서 에너지를 전달하기 때문에 중단된 에너지 전달17을 통해 이웃 축삭돌기를 손상시킵니다.

다발성 경화증 환자는 원발성 인간 OPC 및 중추신경계의 OL에 접근하기가 매우 어렵습니다. 따라서 유도만능줄기세포(iPSC)에서 파생된 인간 OPC 및 OL은 다발성 경화증의 내인성 장애를 연구하기 위한 유망한 도구로 부상했습니다. 다발성경화증 발병기전에서 페롭토시스(ferroptosis)와 저산소증(hypoxia)의 중요한 역할과 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 계통에 미치는 영향에 비추어, 본 연구에서는 가중 유전자 공동발현 네트워크 분석(WGCNA)을 사용하여 모듈 정보18 를 추출하고 다발성경화증에서 이러한 현상과 관련된 유전자 발현 패턴을 규명했습니다. 유전자 간의 상관 계수를 스크리닝함으로써 동일하거나 유사한 공동 발현 네트워크 또는 모듈을 식별할 수 있으며, 다발성 경화증에 대한 새로운 바이오마커 또는 잠재적인 치료 표적을 밝힐 수 있습니다. 또한, 본 연구는 중요한 유전자를 조절하는 전사 인자(transcription factor, TF)에 초점을 맞춤으로써, 다발성 경화증에 대한 메커니즘과 잠재적 중재 전략에 대한 추가 탐구를 위한 토대를 제공합니다.

프로토콜

1. 데이터 다운로드 및 전처리

  1. GEO(Gene Expression Omnibus)에서 GSE196575 및 GSE147315 데이터 세트를 다운로드합니다.
  2. 온라인 분석 플랫폼을 사용하여 두 데이터 세트를 병합하고 배치 효과를 제거합니다( 재료 표 참조).
    1. 식 모듈 | 데이터 병합 모듈을 선택합니다. 두 개의 표현식 행렬 파일을 입력 파일로 업로드하고 실행을 클릭하여 병합된 행렬을 자동으로 출력합니다.
    2. 샘플 주석 파일을 스프레드시트로 만듭니다.
    3. Expression( 식) 모듈 | 배치 효과 모듈을 제거합니다. 주석 파일과 병합된 매트릭스를 입력하고 실행을 클릭하여 배치 효과가 제거된 병합된 매트릭스를 생성합니다(병합된 매트릭스 2).
  3. 온라인 분석 플랫폼에서 사용할 수 있는 병합 데이터셋, 배치 효과 및 정규화 기능을 사용하여 표현식 데이터를 정규화합니다. 표현식 모듈 및 정규화 모듈을 선택합니다. 1.2.3단계에서 만든 입력 병합 행렬 2 . 실행 버튼을 클릭합니다. ( 재료 표 참조).
  4. 위에서 설명한 전체 프로세스를 실행한 후 표현식 매트릭스 파일을 출력합니다. GEO 웹 사이트에 제공된 개입에 따라 그룹화 정보를 추출합니다. 위의 정보를 ".txt" 형식의 문서에 입력하여 병합된 데이터셋에 대한 그룹화 정보 파일을 생성합니다.

2. 차등 발현 유전자 분석

  1. R의 limma 패키지를 사용하여 차등 유전자 발현 분석을 수행합니다. 발현 매트릭스 파일과 그룹화 정보 파일을 입력합니다. 필터링 기준을 |logFC| = 1 및 p < 0.05 로 설정하여 다발성 경화증과 관련된 차등 발현 유전자(DEG)를 식별합니다.

3. 기능 강화 분석(GO 및 KEGG)

  1. 온라인 플랫폼에서 GO 및 KEGG 모듈을 통해 DEG에 대한 기능 강화 분석을 수행합니다.
    1. 모델 유기체를 호모 사피엔스(Homo sapiens)로 설정하고, Ensemble_109 버전을 배경 유전자 파일로, 유전자를 데이터 유형으로 설정했습니다.
    2. 광범위한 GO 용어를 피하십시오. ToppFun을 사용하여 분석을 구체화합니다. 필터를 적용하여 용어를 500개 및 1,000개의 관련 유전자로 제한합니다.
      참고: 500개 유전자 필터의 결과는 주요 원고에 나와 있습니다. 전체 GO 결과는 보충 그림 S2에서 확인할 수 있습니다. 온라인 KEGG 플랫폼은 보충 그림 S3에 나와 있습니다.

4. 페롭토시스 및 저산소증에 대한 유전자 세트 변이 분석(GSVA)

  1. FerrDb에서 총 538개의 페롭토시스 관련 유전자와 MsigDB에서 200개의 저산소증 관련 유전자를 검색합니다.
  2. 두 유전자 세트에 대한 GMT 형식 파일을 만듭니다.
  3. GSVA 모듈을 사용하여 병합된 데이터 세트의 각 샘플에 대한 페롭토시스 Z 점수 및 저산소증 Z 점수를 계산하고 표현식 매트릭스 파일, 그룹화 정보 파일 및 GMT 파일을 입력으로 사용합니다.
  4. 서로 다른 그룹의 Z 점수를 비교합니다(보충 그림 S4).

5. 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석(WGCNA)

  1. 4.4단계에서 계산된 각 샘플의 페롭토시스 및 저산소증의 Z 점수를 추출합니다. 페롭토시스 및 저산소증에 대한 위의 Z 점수를 발현 매트릭스 파일과 함께 형질 파일로 사용하여 페롭토시스 및 저산소증과 관련된 주요 유전자 모듈을 식별합니다.
  2. WGCNA 모듈을 사용하고 R2 = 0.9 및 소프트 임계값 β = 18을 설정하여 가중 유전자 공동 발현 네트워크를 구성합니다. 페롭토시스(ferroptosis) 및 저산소증(hypoxia)과 유의미한 관련이 있는 모듈에 초점을 맞춥니다(보충 그림 S4).

6. 다발성경화증 환자에서 페롭토시스(ferroptosis) 및 저산소증(hypoxia)과 관련된 차등적으로 발현된 유전자 확인

  1. 온라인 분석 플랫폼의 벤 다이어그램 도구를 통해 질병 관련 DEG를 페롭토시스 및 저산소증 관련 유전자 모듈과 교차시킵니다(보충 그림 S3). 다발성 경화증에서 페롭토시스(ferroptosis) 및 저산소증(hypoxia)과 관련된 유전자를 확인합니다.

7. 단백질-단백질 상호 작용(PPI) 네트워크 분석

  1. 교차된 유전자를 STRING 데이터베이스의 Multiple Proteins 모듈에 입력합니다.
  2. 유기체를 Homo sapiens로 설정하고 검색을 클릭합니다.
  3. 웹 페이지 중앙에 있는 CONTINUE 옵션을 사용하여 PPI 네트워크를 생성합니다.
  4. 상호 작용 네트워크 정보를 TSV 형식으로 내보내고 생물정보학 네트워크 분석 소프트웨어로 가져옵니다(보충 그림 S5).
  5. Cytohubba 플러그인을 사용하여 MCC 알고리즘을 기반으로 상위 10개 허브 유전자를 식별합니다.

8. GSE151306 데이터 세트를 사용한 유효성 검사

  1. GEO에서 GSE151306 데이터 세트를 다운로드합니다.
  2. R studio 소프트웨어(R 언어 코드는 GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS 에 제공됨)의 limma 패키지를 사용하여 서로 다른 그룹에서 허브 유전자의 발현을 검증하고 발현 매트릭스 파일, 검증 세트의 그룹화 파일 및 허브 유전자 목록을 입력합니다.

9. 허브 유전자에 대한 ROC 곡선 플로팅

  1. R의 pROC 패키지를 사용하여 차등적으로 발현된 허브 유전자에 대한 ROC 곡선을 플로팅합니다.
  2. 유효성 검사 데이터 세트에서 이러한 허브 유전자의 진단 값을 검증합니다(R 언어 코드는 GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS 에 제공됨).

10. transcription factor-hub 유전자 조절 네트워크의 예측

  1. https://www.grnpedia.org/trrust/ 에서 TRRUST v2 데이터베이스에 액세스합니다.
  2. 쿼리 유전자에 대한 키 조절자 찾기 모듈을 사용하여 10개의 허브 유전자를 조절하는 전사 인자를 식별합니다.
    1. 종은 Human으로 설정합니다. 전사 인자(transcription factor)와 허브 유전자(hub genes)를 STRING의 Multiple Proteins 모듈에 입력하고, 유기체에 대한 호모 사피엔스(Homo sapiens)를 설정한 다음, CONTINUE를 클릭하여 조절 네트워크(regulatory network)를 생성합니다.

결과

대조군인 건강한 사람 4명과 다발성경화증(PwMS) 환자 9명으로 구성된 병합된 데이터 세트를 분석한 다음 4명의 PwMS와 건강한 대조군 4명으로 구성된 다른 데이터 세트에서 검증했습니다. 분석 프로토콜은 그림 1에 나와 있으며, 모든 샘플의 자세한 정보는 보충 표 S1에 나열되어 있습니다. 분석을 통해 706개의 차등적으로 발현...

토론

재수초화 과정에서 OPC가 중추적인 역할을 한다는 점을 감안할 때, OPC의 이동, 분화 및 사멸은 다발성경화증의 발병 기전 및 치료 표적에 중요한 요인으로 오랫동안 확인되어 왔습니다. 염증과 무관한 진행성 신경 변성은 세 가지 유형의 다발성 경화증 모두에서 관찰되었으며,19 탈수초성 병변의 중심에서 희소돌기아교세포의 뚜렷한 소실이 관찰되었습?...

공개

저자는 이 기사의 내용과 관련이 있다고 선언할 경쟁 이해관계가 없습니다.

감사의 말

이 연구는 National High Level Hospital Clinical Research Funding(2022-PUMCH-B-103)의 지원과 자금 지원을 받았습니다. 저자는 이 기사의 수정 단계에서 귀중한 조언과 지도를 해준 하버드 대학교 하버드 T. H. Chan 공중 보건 대학의 생물 통계학과의 Shuang Song 박사에게 감사의 뜻을 전합니다.

자료

NameCompanyCatalog NumberComments
BioInfoTools/online analysis website http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/bioinformatics network analysis software
GSE196575,GSE147315 and GSE151306/RNA-seq from GEO dataset
OmicshareGENE DENOVOonline analysis tools https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio, IncR integrated development environment software

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