英国医学研究評議会の助成金によって完全に資金が供給されたこの仕事 (参照を許可: 氏/M007006/1) Sunjeev Kamboj とラヴィ Das に授与されます。メモリ検索の手順の洗練およびキュー画像のソースの恵み gale 社が行った。操縦手順貢献のケイティ ・ ウォルシュとジョシー Hanniford に感謝したいと思います。

すべての著者はある知的、財政、または生物医学的利益相反を開示します。

本プロトコルでは、アルコール配信 (検索 + PE) 確率を最大化する予測誤差を明示的に生成するアルコール MRM 検索プロシージャ MRMs は不安定に自然主義的なアルコールをについて説明します。この検索の手順は、最近の実験的作業メモリの不安定化予測誤差の必要性を示すと消長過程60を魅力的なのアカウントを取る。それは 2 つの論文28,46以降の行動介入 (counterconditioning および認知的再評価) からアルコール MRMs の指数の最も深遠な変化を生成するが示されているし、さらにいます。創薬モデルで検証。プロシージャが、PE を内蔵するいないとの評価のためのプラットフォームとして使用する必要があります他のメモリ再活性化技術を大幅に改善を表しますこの効果は学習履歴の独立するが表示されます、ので後不安定不適応の飲酒行動を減らすため介入。技術のような洗練さは、reconsolidation フィールド (下記参照) に null の所見に照らして特に重要です。また、RET + PE 法かなり応用の意義には、さまざまな検索後の再学習方法との組み合わせで適用される場合があります。たとえば、我々 は意味記憶と RET + PE 再評価、一般的認知行動療法46で使用される典型的な適応的感情調節技術によって続いて使用して渇望に及ぼす影響を実証しました。
手順は簡単に参加者のグループの特徴に合うように変更されます。たとえば、counterconditioning 中に CS + s で使用される刺激は、ワインの写真、参加者は主にワインを好む場合変更できます。また、プロシージャはタバコ喫煙者で採用されている場合は、喫煙関連刺激を使用できます。
効果的な counterconditioning は、強力な嫌悪感の手がかりに依存します。消長の中に十分な学習を確保するため、強力な嫌悪反応を誘発する可能性のある visual の Ucs を選択します。これらは視覚的な手掛かりであるが味覚嫌悪感 (例えば、汚染関連画像; 食品腐敗の画像) に関連性がある必要があります。(ここでは使用濃度でデナトニウム安息香酸) 以外の代替味覚 UCS を使用する場合強く苦味応答を活性化する化合物をお勧めします。
期待の違反を使用して、それは理論的には他の方法を使用して PE を生成することが、不安定でその有効性は確実報酬思い出をエンコードが未だ示されるべき。我々 が試験的我々 はこの手順46を使用して説得力のある、メモリ変更を示さなかったがアルコール (予期せず苦い味のアルコールを使用して) の予期しない切り下げを伴う代替手順。
グループに参加者のランダム化は、特性アンケート対策基準の違いを防ぐ必要があります。この場合、ただし、これらの違いは結果の混合効果分析における変量効果としてモデル必要があります。著者をお勧めします、補足のアプローチは、検索と counterconditioning 日前日は余分なベースラインを含めることです。これにより、既存のグループの違いは、これらの違いの信頼性のより良い評価と研究者のような違いを防ぐためにグループを層別ランダム化のオプションを与えます。
効果的な PE を生成するために参加者が検索時に関連する意外な発生を経験することが不可欠です。期待の違反を使用すると、ここで説明されているように、彼らは誤っていないが指示される時点でアルコールを消費しないように、参加者がこのステップの間に観察されるを確認します。これに関連して、参加者がアルコール報酬への期待を生成した後アルコールを保留する実験者の意図の認識が不可欠です。そのため、プロトコルには詐欺の必要度が含まれます。デブリーフィング、時に参加者が他の人とプロトコルを説明する必要があることを認識を確認します。
証拠の手順はしっかり思い出を不安定し、そう確率を最大化するために設計されていますが、現在は不安定化が発生したかどうかを評価する独立した手段はありません。これはの日付にすべての手順メモリ不安定化の制限と後不安定化介入試験での null の効果、解釈が難しいの介入または失敗を効力感が低いため十分になるなど、MRMs を最初の場所で不安定に。
訓練を受けた非刺激する Ret + PE 依存 counterconditioning 効果の顕著な一般化は、臨床実施のため有望視されるこのアプローチです。ただし、有効性の実証は、問題飲酒、アルコール使用障害を持たないと実験 (非臨床) の設定に制限されます。
関連して、手順は簡単に合わせられるが、それは不明で RET + PE プロシージャが (変更されたフォーム) に同様に効果があるかどうかで人口を使用して別の (不法な) 物質 MRMs の不安定化に。ほうが効果的な少なくともアルコール MRMs はもっと overlearned する可能性が高い、堅牢で、ほとんど麻薬の MRMs よりクロス コンテキストと考えています。ただし、実験的に検証することはこれと提示キューの数の変動または彼らの正確な性質をどのように敏感なプロシージャの有効性は知られているではないです。したがって、異なる薬剤を使用して人口の手順と異なる検索手がかりとして人口固有報酬 maladaptations 後不安定化介入を仕立ての実験をお勧めします。
-上記測定問題を解決するには、すなわち効果的なメモリ不安定化 - を推論する後不安定化介入の有効性への依存の不安定化の主体的な取り組みが必要です。我々 はこの問題を解決するための脳波と精神生理学的手法を開発している現在、これらはリクエスト完了時になります。
この技術の臨床的有用性を確立するには、問題飲酒の重大度の範囲にわたって実装が必要。さらに、この手順を治療を求める人々 に受け入れられるかどうかを決定する臨床指向の研究が欠かせない。

過去 20 年間ルイスと同僚1の精液の仕事の建物はメモリ reconsolidation2,3のプロセスを介して確立された (連結) 思い出の可塑性の前例のない可能性を強調しています。.消長思い出が取得した4が特定の状況下で発生して5と分子6における異なる段階 2 つの一時的で構成されます: 初期不安定化7およびそれに続く restabilization8.次の検索による記憶の不安定化、記憶入力新規情報9,10,11定款を変更される可能性が 'アクティブ'、可鍛性の状態,12、または弱体化の分子経路の薬理学的干渉 restabilization13,14,15,16に必要です。この '消長のウィンドウ、' の不安定化と restabilization、間隔 1 〜 6 時間を持続させるし、病因における重要な役割を果たすと考えられている不適応報酬思い出 (MRMs) を直接妨害するユニークな機会を表します17、進行18、および物質のメンテナンス19,20は、アルコール使用障害のような疾患 (泡) を使用します。
MRMS が団体に可用性、環境刺激または '薬キュー' リンク パブロフ メカニズムを通じて形成し酔わせると報酬薬21の効果です。MRMs 顕現22より価値のある薬剤の手がかりを吹き込むとやる気を起こさせるプロパティこれらの手がかりをつかむ注意23、その渇望をトリガーし泡を持つ人々 に薬を求めて使用行動に動機を与えます。これら MRMs したがって薬物キューが発生24再発をトリガーするために責任があると考えられています。泡の長期的な臨床管理の主な課題は、したがって再発21の発生率を減らす必要があります、拡張機能によって、薬物摂取を促進する MRMs の能力を減らすことです。消長ウィンドウは、彼らが再発に寄与しにくいフォームに安定している間 MRMs を更新することによってこの目的を達成するためにエキサイティングな機会を提供しています。
最近の研究は、これは純粋行動介入10,25を使用して達成することができますを示しています。これらは、ヘロイン中毒者26、喫煙者27、危険な飲酒28渇望と薬剤関連の報酬メトリックの深い削減を生成できます。それらを不安定にする MRMs (薬の手がかりを通常簡単に暴露) の簡単なリマインダーを与えるし、その後再関連付けることによって薬物キュー薬剤 (絶滅)、または嫌悪の成果 (counterconditioning)29の欠如と MRMs が安定している間、薬手がかりと成果との間の関連付けは、更新されたより適応形で安定します。これらの書き直された MRMs 再発はサポートされなくなりました。これらの唯一の違い標準的な絶滅または counterconditioning の介入が MRMs - 薬物 cue - 学習の介入前に簡単な露出によって作り出したの不安定化と検索。彼らしたがって通常 '検索絶滅' または ' 取得-counterconditioning' 介入として呼ばれます。
しかし、今これらの介入30,31,32,33と矛盾する結果を示す研究の重要な体があります。これは、部分的に可塑性促進蛋白質34発現の個人差によって説明されるかもしれない。ただし、検索は必要が十分ではない4,35,36メモリ不安定化のため、メモリが不安定またはないかどうかを決定する特定の境界条件もがあります。研究にするこれらの境界条件だった可能性が高い手術範囲も変化。これらの条件の中でチーフがメモリ年齢 (年代学)37と強度 (強化履歴)38,39, アラーム トライアル5の期間との不一致35,の発生予測エラー (PE)41,42,43として知られている、リトリーブ中に予測と実際の結果の間の40 。PE は中央報酬 '学習信号'44,45学習の過程で減少すると、これらの要因が相互に関連します。PE は、経験から予測の誤りを反映したメモリでエンコードされた予想される結果と実際の結果の違いをエンコードします。学習を計上する PE の発生を最小限に抑えることです。MRMs - これは長年にわたって形成している - のような古い、強く鉄筋の思い出では、さまざまな状況で成果の非常に良い予測力があります。など、不安定化抵抗でこれらのトレースを贈る通常の条件下で MRMs が取得されるとき、小さな PE が生成されます。
この知識を活用し、検索とアルコール MRMs 検索で PE を最大化することによって不安定になるこれらの思い出の尤度を最大化することを目的 (検索 + PE) の PE 生成手順を開発しました。私たちは、その後 counterconditioning を引き起こす危険な飲酒28,46MRMs アルコールの包括的な更新を示しています。本稿では検索 + PE の実装を説明しますこれらの思い出を書き換える感覚 counterconditioning 技術と共に MRMs、アルコールが不安定になるための手順。
検索 + PE 手順の最後の瞬間に飲酒を防止しアルコール報酬の参加者の平均を最大化することばによる命令を使用します。厳密学習歴史の知識がなくてもこの PE の最大化は推定 MRMs 不安定化の可能性を最大化し、指標の改善の後不安定行動介入の効果をテストするためのプラットフォームを提供します不適応報酬メモリ。ここで我々 は28その他後続の嫌悪感に基づく counterconditioning でこの手順を実装する方法について述べる29 MRMs を更新するための効果的な学習法に示されています。ただし、検索 + PE 代替ポスト検索薬物介入と学習に基づく介入25の他の多くの形態との組み合わせでは手順もされる可能性があります。

<table><tbody><tr><td>Multipipette M4 x 1</td><td>Eppendorf</td><td>4982 000.012</td><td>High-accuracy pipette for dosing Bitrex</td></tr><tr><td>Combitips advanced 0.2ml x 1000</td><td>Eppendorf</td><td>0030 089.413</td><td>Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex</td></tr><tr><td>Simax 100ml measuring cylinder</td><td>Phillip Harris</td><td>B8A73325</td><td>Any suitable measuring cylinder may be used</td></tr><tr><td>Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)</td><td>Mcfarlan Smith</td><td>N/A</td><td>Bitter solution for counterconditioning drink UCSs</td></tr><tr><td>International Affective Picture System images</td><td>International Affective Picture System (Lang et al, 2008)</td><td>(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)</td><td>Upon request from Margaret Bradley&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum</td><td>Dell&amp;nbsp;</td><td>N/A</td><td></td></tr><tr><td>Eyelink 1000 Core System</td><td>SR Research</td><td>Desktop-type mount</td><td>Other eye-tracking systems can be used</td></tr><tr><td>Experiment Builder</td><td>SR Resesarch</td><td>N/A</td><td>Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used</td></tr><tr><td>DataViewer</td><td>SR Resesarch</td><td>N/A</td><td>Use software as appropriate to eye tracker setup</td></tr><tr><td>SPSS 21.0 for Windows</td><td>IBM</td><td>Base Package</td><td>Use any appopriate statistical software</td></tr><tr><td>Lion Alcometer 500</td><td>Lion Laboratories</td><td>N/A</td><td>Any accurate alcohol breath testing device may be used</td></tr><tr><td>Terumo 5ml syringe</td><td>MediSupplies</td><td>PMCO595</td><td>Any 5ml syringe may be used</td></tr><tr><td>Mini Table Top Scale</td><td>On Balance</td><td>MTT-200</td><td>Any high-accuracy scales may be used</td></tr><tr><td>Non-alcoholic beer</td><td>Bavaria</td><td>N/A</td><td>Any brand non-acloholic beer may be used</td></tr></tbody></table>

a prediction error-driven retrieval procedure for destabilizing and rewriting maladaptive reward memories in hazardous drinkers

不適応の報酬の思い出 (MRMs) が次の検索以降の新しい学習によるその修正を許可する特定の条件の下で不安定になり。しかし、堅牢な (十分なリハーサル) 年代順に古い MRMs など物質の基礎となる使用障害、不安定にしない簡単に取得するときとします。キーの取得中にメモリの不安定化の確定は、予測エラー (PE) です。危険な飲酒で具体的に PE の世代したがって MRM の不安定化の可能性を最大化することを目的とするアルコール MRMs 検索手順について述べる。プロシージャは、明示的にアルコール消費量の平均を生成する、典型的なアルコール キュー画像 (検索 + PE) の簡単なセットのプレゼンテーション、次この期待 (源泉徴収アルコール) に違反している必要があります。制御手順を同じキュー映像提示を伴うが、最小限 PE (PE 取得無) を生成する消費されるアルコールを許可またはオレンジ ジュース キュー (検索 + PE) を提示することによってアルコール MRMs、検索せずに PE を生成します。その後、消長する前にアルコール キュー報酬関連付けを書きなおすことによって MRM の不安定化をプローブする感覚の嫌悪感に基づく counterconditioning 手順をについて説明します。このプロシージャ ペア アルコールは、病原体の嫌悪感と味覚嫌悪感を生成する非常に苦い味見ソリューション (デナトニウム安息香酸)、イメージのキューします。次の検索 + PE、しかし、ないの検索 + PE または PE 取得無、counterconditioning MRM 書き換えによってアルコール キュー評価、注意の捕捉とアルコール渇望の削減を持続的なインデックスとしての証拠が生成されます。

主観的な措置の基準でグループ平均を比較します。グループはアルコール、嫌悪感感度/性向、ソクラテスと NAEQ のスコアと瞬間的な渇望の基準摂取量の相当する必要があります (ACQ-今)。解析を続ける必要があるかどうか、ベースラインにこれらの対策の違いがあります、ランダム効果59に含まれる混合効果モデルとこれらのメジャーを使用して。これらの解析のパフォーマンスは、ここでは説明しません。結果としてこれで各グループのレポートの肯定的なアルコール飲酒測定の頻度を評価します。
を通じて絵と対になって繰り返される s を減らす大幅 + CS + s と CS の快評価 (前に counterconditioning)、ベースラインで差は認められなかったが、counterconditioning ビール CS 快評価の試験に分岐し、苦い飲み物 Ucs。CS + s と CS-s は、ベースラインで異なる場合、ランダムを傍受し、斜面を混合効果モデルを使用して、これらのデータを分析します。CS s 決して Ucs、快さの減少を示していないので、ペアになっています。図 2 (Dasらから代表的なデータで示されているように、counterconditioning が成功すると、されている場合相互作用試験 (ベースライン、裁判 1, 2, 3 & 4) x (CS + 対 CS-) CS 型で表されます28)
MRM ネットワークの書き換えの証拠はアルコールの刺激を愉しむ評価の一般化された減がでない中立的な刺激 (8 日) フォローします。RET + PE 群では、減らされた快評価された CS の + s (ビール CS + s) 検索/counterconditioning タスクで使用するだけでなく、新しいビールの応答で明らかとワインの画像で初めて評価フォロー アップ。統計学的にこれは明らかに CS 型 (ビール CS + ニュートラル CS-小説ビール, 小説ワイン) x (RET + PE、RET + PE、RET ありません PE) グループの相互作用。Dasらからこのパターンを示す例の結果28は、図 3のとおりです。
オプションの注意バイアス タスクの結果のこのパターンを調べます。注意バイアスは、対象となるアルコール画像 - 滞留時間として計算されます構成一致非ターゲットのペア画像上滞留時間。0 のスコアがバイアスを示しません、肯定的なスコア アルコール刺激と負のスコアに向かって注意バイアス アルコール写真に眼球運動嫌悪感。Dasらの代表的な結果28は、図 4のとおりです。アルコールでイメージをフォロー (8 日) に眼球運動嫌悪感が x の CS 型相互作用の重要なグループによって示される生産された RET + PE 群のみ、見ることができます。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig1.jpg"> 図 1:3 つの検索グループおよび予測エラー手順の概略図。 省略へのキー: RET + PE = 検索 + 予測誤差;アルコール記憶を取得して源泉徴収アルコールが想定しているグループ。RET + PE 無= 検索 + 予測エラー;アルコール記憶を取得し、期待どおりにアルコールを消費するグループ。いいえ RETPE +検索 + 予測エラー = なしこのグループは、アルコールの思い出を取得しません、源泉徴収のオレンジ ジュースを期待しています。生体内でドリンク: RET + PE や RET + PE 無ないの RET グループでオレンジ ジュース 150 mL グラスでのビールの 150 mL ガラス。1) in vivo ドリンク:参加者のグループに関連するドリンクは参加者の前に置かれ、画面が表示されますプロンプトに従ってこの飲み物を消費すると言われる後愉しみのための写真のシリーズを評価します。2)キューのイメージ評価:RET + PE と RET + PE 無の参加者率ビールの 4 つのイメージ、快のソフトド リンク (コーヒー、コーラ) の 2 つの画像。体内露出ビールとこれらのグループで思い出を飲んでビール画像トリガー取得した評価を簡単な。いいえ RET 料金オレンジ ジュースの 4 つの画像と快のソフトド リンク画像をグループ化し、こうしてアルコール思い出を取得できません。3)予測誤差:すべての参加者は、彼らはプロシージャの先頭で生体内でドリンクを飲んで、PE が RET + PE といいえ RET PE の参加者が彼らの前に飲み物を消費することを防ぐことによって生じるように言われます。RET + PE 無で、飲み物は、PE を醸成しない期待どおりに消費されます。4) ディス トラクター: 高ワーキング メモリ タスクが実行されます (散文リコール、桁スパン、カテゴリ、およびことばによる流暢) 参加者をそらすと検索タスクからそれらを外します。5) 介入: ビールのイメージ、嫌悪感を誘発する画像と非常に苦い飲み物とペアになって counterconditioning タスク。この手順はビール画像と RET + PE の既存の関連付けを上書きする嫌悪感の経験間の関連付けを作成することを目的とアルコール記憶の不安定化によるグループ。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig2.jpg"> 図 2: counterconditioning の中にニュートラルおよびビールの合図の快さ評価 (± SEM) を意味します。代表変更 CS + s (ビールのイメージが嫌な結果と共に) および CS-s (中立的な画像の中立的な成果とペア) の快評価 counterconditioning、Dasらからの経過28 counterconditioning ビール画像に対応エアコン嫌悪感を呼び出すことを目的、としてこれらのイメージの知覚の快さが counterconditioning 中に減らす必要があります。評価基準に違いはありませんが、counterconditioning のコース上に CS + s を減らします。* * = CS + > < p0.001 での CS -。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig3.jpg"> 図 3: 快の評価 (± SEM) counterconditioned、新規アルコール四角形とテストで中立的なアクセスを意味代表は、 Das らから検索 (RET) 予測誤差 (PE) (RET + PE) に続く counterconditioning の実行後 7 日間アルコール画像の快適性評価 (好み) の削減を一般化しました。28このパターン、RET + PE ではアルコールに関する報酬アソシエーションの書き換えと一致。キー:ニュートラル CS - counterconditioning 中に中立的な画像と共にコーヒーとコーラのイメージを =。ビール CS + counterconditioning 中に嫌な結果と共にビール画像を =。小説ビール= 以前は目に見えないビール画像。ワイン= previousy 目に見えない画像をワインします。* = pで重要な一対比較 < 0.05、ボンフェローニの修正します。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig4.jpg"> 図 4: counterconditioned、新規アルコール四角形とテストで中立的なアクセスに対する注意バイアスを意味代表は、RET + PE 後Das et al28から counterconditioning を施行したグループのすべてのアルコール刺激に対する注意バイアスの廃止を一般化しました。バー構成一致 '非ターゲット' imagelacking 表示アルコール対表示のアルコールを含む 'ターゲット イメージ' を見ての合計時間の平均の差として計算される平均の注意バイアス スコアを示します。誤差がある SEMs。ニュートラル CS - counterconditioning 中に中立的な画像と共にコーヒーとコーラのイメージを =。ビール CS + counterconditioning 中に嫌な結果と共にビール画像を =。小説ビール= 以前は目に見えないビール画像。ワイン= 以前は目に見えないワイン画像。* = pで重要な一対比較 < 0.05、ボンフェローニの修正します。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>試行数</td>
			<td colspan="2">CS 型</td>
			<td colspan="2">UCS の種類</td>
			<td colspan="2">UCS ファイル名</td>
		</tr>
<tr>
<td>1</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>2</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>3</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>4</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>5</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>6</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>7</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>8</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>9</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>10</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>11</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>12</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>13</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>14</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>15</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>16</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>17</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>18</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>19</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>20</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>21</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>22</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>23</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>24</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
</tbody></table>表 1: Das で使用される counterconditioning タスクの試験順序を Pseudorandomizedら. 28 CS 型= 条件刺激タイプ。Counterconditioning で使用される 4 つのビールのイメージがあります。ビール CS + 1 の番号 4 にこれらは任意。コーヒー、コーラの 2 つの中立的なイメージを使用また、これら任意番号のニュートラル CS 1 およびニュートラル CS-2。UCS の種類= 無条件刺激タイプ。味覚無条件刺激、言葉「飲み物今」表示画面、および参加者は 15 mL 0.067 倍 % デナトニウム安息香酸溶液消費です。絵画Ucs は、国際感情画像システム (IAP) データベースおよびインターネットから供給/嫌な不快なイメージです。中立的なUcs は、中立的な評価を受けています、IAP データベースから 2 つの画像です。UCS ファイル名:この列は、各試行の結果として表示される特定の画像を与えます。数値ファイル名は IAP データベース番号を参照してください。これらのイメージの IAP データベースへのリクエストも承ります。要求の作成者にはその他の画像があります。

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A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

この原稿では、堅牢な報酬の記憶が不安定になると実際の消長の前に counterconditioning では、それらを書き換えのためメモリの検索手順について説明します。

不安定になると危険な飲酒に不適応報酬記憶を書き換えのため予測誤り駆動型の検索手順

Maladaptive reward memories (MRMs) can become unstable following retrieval under certain conditions, allowing their modification by subsequent new ...

a-prediction-error-driven-retrieval-procedure-for-destabilizing

Universidad de Cartagena UDEC

Research

JoVE Journal

Neuroscience

9.7K ビュー.  University College London. この原稿では、堅牢な報酬の記憶が不安定になると実際の消長の前に counterconditioning では、それらを書き換えのためメモリの検索手順について説明します。

ビデオ: A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

A Procedure to Observe Context-induced Renewal of Pavlovian-conditioned Alcohol-seeking Behavior in Rats

Environmental contexts in which drugs of abuse are consumed can trigger craving, a subjective Pavlovian-conditioned response that can facilitate drug-seeking behavior and prompt relapse in abstinent drug users. We have developed a procedure to study the behavioral and neural processes that mediate the impact of context on alcohol-seeking behavior in rats. Following acclimation to the taste and pharmacological effects of 15% ethanol in the home cage, male Long-Evans rats receive Pavlovian discrimination training (PDT) in conditioning chambers. In each daily (Mon-Fri) PDT session, 16 trials each of two different 10 sec auditory conditioned stimuli occur. During one stimulus, the CS+, 0.2 ml of 15% ethanol is delivered into a fluid port for oral consumption. The second stimulus, the CS-, is not paired with ethanol. Across sessions, entries into the fluid port during the CS+ increase, whereas entries during the CS- stabilize at a lower level, indicating that a predictive association between the CS+ and ethanol is acquired. During PDT each chamber is equipped with a specific configuration of visual, olfactory and tactile contextual stimuli. Following PDT, extinction training is conducted in the same chamber that is now equipped with a different configuration of contextual stimuli. The CS+ and CS- are presented as before, but ethanol is withheld, which causes a gradual decline in port entries during the CS+. At test, rats are placed back into the PDT context and presented with the CS+ and CS- as before, but without ethanol. This manipulation triggers a robust and selective increase in the number of port entries made during the alcohol predictive CS+, with no change in responding during the CS-. This effect, referred to as context-induced renewal, illustrates the powerful capacity of contexts associated with alcohol consumption to stimulate alcohol-seeking behavior in response to Pavlovian alcohol cues.

A procedure to study the capacity of an alcohol associated environmental context to trigger the renewal of alcohol-seeking behavior in rats is described.

ラットにおけるパブロフ付きアルコール探索行動の状況誘発性のリニューアルを観察する手順

Environmental contexts in which drugs of abuse are consumed can trigger craving, a subjective Pavlovian-conditioned response that can facilitate ...

行動学

A Method for Evaluating the Reinforcing Properties of Ethanol in Rats without Water Deprivation, Saccharin Fading or Extended Access Training

Operant oral self-administration methods are commonly used to study the reinforcing properties of ethanol in animals. However, the standard methods require saccharin/sucrose fading, water deprivation and/or extended training to initiate operant responding in rats. This paper describes a novel and efficient method to quickly initiate operant responding for ethanol that is convenient for experimenters and does not require water deprivation or saccharin/sucrose fading, thus eliminating the potential confound of using sweeteners in ethanol operant self-administration studies. With this method, Wistar rats typically acquire and maintain self-administration of a 20% ethanol solution in less than two weeks of training. Furthermore, blood ethanol concentrations and rewards are positively correlated for a 30 min self-administration session. Moreover, naltrexone, an FDA-approved medication for alcohol dependence that has been shown to suppress ethanol self-administration in rodents, dose-dependently decreases alcohol intake and motivation to consume alcohol for rats self-administering 20% ethanol, thus validating the use of this new method to study the reinforcing properties of alcohol in rats.

This protocol describes a novel and efficient method to quickly initiate operant responding for ethanol in rats that, contrary to standard methods, does not require water deprivation or saccharin/sucrose fading to initiate responding.

水剥奪、サッカリンフェージングまたは拡張アクセストレーニングなしでラットにおけるエタノールの補強性を評価するための方法

Operant oral self-administration methods are commonly used to study the reinforcing properties of ethanol in animals. However, the standard methods ...

A Conflict Model of Reward-seeking Behavior in Male Rats

The present protocol describes a novel conflict task as a model of inhibitory control in rats. In this model, a natural rewarding stimulus (sexual stimulus) that represents a high-value reward, and the aversive stimuli (pins), are concurrently presented. The male rats have to climb or jump over the obstacle full of pins to approach and investigate the sexual partner. If the animal persists in their approaching behavior regardless of the aversive stimuli, it is considered as a maladaptive or risky reward-seeking behavior. The conflict task permits the evaluation of deficit in inhibitory control resulting from exposure to abused drug, such as morphine, or a stressful event. 
The main advantage of this model is that it provides a simple and quick way to discover the deficit in inhibitory control after exposure to opiate drugs or other stressful events. In addition to opiates, this behavioral model would also be useful for quickly discovering the inhibitory control deficits induced by other addictive drugs. However, the limitation is that the male rats' performance may be subject to exercising effects with repeated testing under this conflict task. In the future, one can hope that the individuals with the compulsive phenotype of reward-seeking behavior after exposure to opiates will be identified based on modifying this conflict model.

This conflict model is used to measure the impairment of inhibitory control after exposure to addictive drugs, or other factors that may influence inhibitory control. A sexual stimulus and an aversive obstacle are concurrently presented, thus male rats have to conquer the obstacle to approach the sexual reward.

雄ラットの報酬探索行動の競合モデル

The present protocol describes a novel conflict task as a model of inhibitory control in rats. In this model, a natural rewarding stimulus (sexual ...

The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans

The Progressive Ratio (PR) self-administration paradigm is a common pre-clinical method used to examine the motivation for a drug attributed to a craving, reward, or the relief of negative affect. The Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) enables intravenous alcohol self-administration behavior in humans. This system provides the investigator with control over the trajectory of each incremental breath alcohol concentration (BrAC) reward and the maximum BrAC allowed in a session. This paradigm allows participants to earn these alcohol rewards using a sequence of button presses specified by the investigator. The system employs a physiologically-based pharmacokinetic model-based algorithm to achieve the same incremental BrAC exposure in every participant. Participants (n = 11) took part in two identical sessions to examine test-retest reliability, and an additional group (n = 73) completed a single session. Sessions began with a 25 min priming phase: participants were instructed to press a button an increasing number of times per reward, accumulating four standardized incremental BrAC trajectories. The second phase comprised an ad-lib, PR paradigm lasting 125 min. Each reward required an increasing number of button presses. Measures of self-administration included: average and peak BrAC, total rewards earned, total grams of ethanol consumed per unit of total body water, the total number of button presses, and the average rate of button pressing. Self-administration measures were highly correlated both between and within sessions, demonstrating test-retest reliability and internal consistency. Recent drinking history was strongly associated with self-administration measures; heavier drinkers chose greater alcohol self-administration. These results indicate the reliability and sensitivity of this progressive-ratio intravenous alcohol self-administration method for assessing the motivational properties of alcohol, with the potential for improved testing of the efficacy of new medications thought to reduce consumption of alcohol. This method can be used to understand the genetic and environmental determinants of alcohol self-administration in humans.

This study aims to show that the Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigm is a reliable and sensitive method that can be used to examine the motivating properties associated with alcohol self-administration in humans.

アルコール報酬の動機:ヒトにおけるプログレッシブ比静脈内アルコール自己投与の予測因子

The Progressive Ratio (PR) self-administration paradigm is a common pre-clinical method used to examine the motivation for a drug attributed to a craving, ...

A Procedure to Study Stress-Induced Relapse of Heroin Seeking after Punishment-Imposed Abstinence

The punishment-imposed abstinence procedure models the self-imposed abstinence that humans initiate due to the adverse consequences associated with drug-taking. This model has been implemented in experiments using different types of substances of abuse such as methamphetamine, cocaine, and alcohol. However, punishment-induced abstinence in heroin-trained animals has not been demonstrated. Furthermore, acute stress is a key trigger for relapse in humans and animal models. It was previously demonstrated that acute food deprivation robustly induced reinstatement of extinguished cocaine and heroin seeking. The procedure described here can be used to assess the effects of acute stress exposure on heroin seeking after punishment-imposed abstinence. A total of 8 rats were implanted with chronic intravenous (i.v.) catheters and trained to self-administer heroin (0.1 mg/kg/infusion) for 18 days under a seek-take chained schedule. Completing the seek link gave access to the take lever, which was paired with a heroin infusion. The seek lever was programmed with a variable interval 60 schedule of reinforcement (VI60), and the take lever was programmed with a fixed-ratio 1 reinforcement schedule (FR1). Following self-administration training, a mild foot shock was delivered on 30% of the completed seek links instead of the extension of the take lever. Footshock intensity was increased by 0.1 mA per daily session from 0.2 mA to 1.0 mA. Heroin-seeking tests were performed after 24 h of food deprivation (FD) or sated conditions. Rats under acute food deprivation condition robustly increased heroin seeking after punishment-imposed abstinence.

A procedure that demonstrates a robust acute food deprivation-induced relapse to heroin seeking after punishment-imposed abstinence is described. A punishment-imposed abstinence model was successfully implemented using the seek and take chain schedule for heroin self-administration. Heroin-seeking tests are then performed following 24 h of food-deprivation stress.

罰が課せられた禁欲を求めるヘロインのストレス誘発再発を研究する手順

The punishment-imposed abstinence procedure models the self-imposed abstinence that humans initiate due to the adverse consequences associated with ...

The Use of Trace Eyeblink Classical Conditioning to Assess Hippocampal Dysfunction in a Rat Model of Fetal Alcohol Spectrum Disorders

Neonatal rats were administered a relatively high concentration of ethyl alcohol (11.9% v/v) during postnatal days 4-9, a time when the fetal brain undergoes rapid organizational change and is similar to accelerated brain changes that occur during the third trimester in humans. This model of fetal alcohol spectrum disorders (FASDs) produces severe brain damage, mimicking the amount and pattern of binge-drinking that occurs in some pregnant alcoholic mothers. We describe the use of trace eyeblink classical conditioning (ECC), a higher-order variant of associative learning, to assess long-term hippocampal dysfunction that is typically seen in alcohol-exposed adult offspring. At 90 days of age, rodents were surgically prepared with recording and stimulating electrodes, which measured electromyographic (EMG) blink activity from the left eyelid muscle and delivered mild shock posterior to the left eye, respectively. After a 5 day recovery period, they underwent 6 sessions of trace ECC to determine associative learning differences between alcohol-exposed and control rats. Trace ECC is one of many possible ECC procedures that can be easily modified using the same equipment and software, so that different neural systems can be assessed. ECC procedures in general, can be used as diagnostic tools for detecting neural pathology in different brain systems and different conditions that insult the brain.

Trace eyeblink classical conditioning (ECC) was used to assess hippocampal-dependent associative learning in adult rats that were administered a high concentration (11.9% v/v) of alcohol during early neonatal brain development. In general, ECC procedures are sound diagnostic tools for detecting brain dysfunction across many psychological and biomedical settings.

胎児アルコール スペクトルの無秩序のモデルラットにおける海馬機能障害を評価するためにトレース瞬目反射条件づけの使用

Neonatal rats were administered a relatively high concentration of ethyl alcohol (11.9% v/v) during postnatal days 4-9, a time when the fetal brain ...

神経科学

A Protocol for Measuring Cue Reactivity in a Rat Model of Cocaine Use Disorder

Cocaine use disorder (CUD) follows a trajectory of repetitive self-administration during which previously neutral stimuli gain incentive value. Cue reactivity, the sensitivity to cues previously linked with the drug-taking experience, plays a prominent role in human craving during abstinence. Cue reactivity can be assessed as the attentional orientation toward drug-associated cues that is measurable as appetitive approach behavior in both preclinical and human studies. Herein describes an assessment of cue reactivity in rats trained to self-administer cocaine. Cocaine self-administration is paired with the presentation of discrete cues that act as conditioned reinforcers (i.e., house light, stimulus light, infusion pump sounds). Following a period of abstinence, lever presses in the cocaine self-administration context accompanied by the discrete cues previously paired with cocaine infusion are measured as cue reactivity. This model is useful to explore neurobiological mechanisms underlying cue reactivity processes as well as to assess pharmacotherapies to suppress cue reactivity and therefore, modify relapse vulnerability. Advantages of the model include its translational relevance, and its face and predictive validities.&#160;The primary limitation of the model is that the cue reactivity task can only be performed infrequently and must only be used in short duration (e.g., 1 hour), otherwise rats will begin to extinguish the pairing of the discrete cues with the cocaine stimulus. The model is extendable to any positively reinforcing stimulus paired with discrete cues; though particularly applicable to drugs of abuse, this model may hold future applications in fields such as obesity, where palatable food rewards can act as positively reinforcing stimuli.

Cue reactivity is conceptualized as sensitivity to cues linked with drug-taking experiences that contribute to craving and relapse in abstinent humans. Cue reactivity is modeled in rats by measuring attentional orientation toward drug-associated cues that results in appetitive approach behavior in a cue reactivity test following self-administration and forced abstinence.

コカイン使用障害のモデルラットにおけるキュー反応を測定するためのプロトコル

Cocaine use disorder (CUD) follows a trajectory of repetitive self-administration during which previously neutral stimuli gain incentive value. Cue ...

Murine Drinking Models in the Development of Pharmacotherapies for Alcoholism: Drinking in the Dark and Two-bottle Choice

Alcohol Use Disorder (AUD) is a major problem with more than an estimated 76 million people worldwide meeting the diagnostic criteria. Current treatments are limited to three FDA-approved medications that are largely ineffective even when combined with psychosocial intervention, as is evident by the high relapse rate. As such, the search for more novel treatments represents an important public health goal. To this end, the following protocol utilizes two simple rodent drinking models to assess the preclinical efficacy of lead anti-alcohol compounds: two-bottle choice (TBC) and drinking in the dark (DID). The former allows mice to voluntary drink in moderation while the latter induces mice to voluntary consume a large amount of alcohol in a short period that mimics binge drinking. The simple and high throughput nature of both of these paradigms allow for rapid screening of pharmacological agents or for identifying strains of mice that exhibit certain voluntary drinking behavior.

Alcohol Use Disorder (AUD) is a major national health problem and the development of more effective treatments is&#160;required to offset the needs of this patient population. To this end, the following protocol utilizes two simple rodent drinking models to assess the preclinical efficacy of lead anti-alcohol compounds.

アルコール中毒のための Pharmacotherapies の開発のモデルを飲むマウス: 暗く、2 ボトルの選択で飲む

Alcohol Use Disorder (AUD) is a major problem with more than an estimated 76 million people worldwide meeting the diagnostic criteria. Current treatments ...

医学

Investigating Drivers of Antireward in Addiction Behavior with Anatomically Specific Single-Cell Gene Expression Methods

Increasing rates of addiction behavior have motivated mental health researchers and clinicians alike to understand antireward and recovery. This shift away from reward and commencement necessitates novel perspectives, paradigms, and hypotheses along with an expansion of the methods applied to investigate addiction. Here, we provide an example: A systems biology approach to investigate antireward that combines laser capture microdissection (LCM) and high-throughput microfluidic reverse transcription quantitative polymerase chain reactions (RT-qPCR). Gene expression network dynamics were measured and a key driver of neurovisceral dysregulation in alcohol and opioid withdrawal, neuroinflammation, was identified. This combination of technologies provides anatomic and phenotypic specificity at single-cell resolution with high-throughput sensitivity and specific gene expression measures yielding both hypothesis-generating datasets and mechanistic possibilities that generate opportunities for novel insights and treatments.

The combination of laser capture microdissection and microfluidic RT-qPCR provides anatomic and biotechnical specificity in measuring the transcriptome in single neurons and glia. Applying creative methods with a system's biology approach to psychiatric disease may lead to breakthroughs in understanding and treatment such as the neuroinflammation antireward hypothesis in addiction.

解剖学的に特異的な単一細胞遺伝子発現法による依存行動における反報酬の要因の調査

Increasing rates of addiction behavior have motivated mental health researchers and clinicians alike to understand antireward and recovery. This shift ...

Modeling Alcohol Use Disorder Using Chronic Intermittent Ethanol Vapor Exposure

Chronic Intermittent Ethanol Vapor Exposure Paired with Two-Bottle Choice to Model Alcohol Use Disorder

Alcohol use disorder (AUD) is a chronic alcohol-related disorder that typically presents as uncontrolled drinking and preoccupation with alcohol. A key component of AUD research is using translationally relevant preclinical models. Over the past several decades, a variety of animal models have been used to study AUD. One prominent model of AUD is the chronic intermittent ethanol vapor exposure (CIE) model, which is a well-established approach for inducing alcohol dependence in rodents through repeated cycles of ethanol exposure via inhalation. To model AUD in mice, the CIE exposure is paired with a voluntary two-bottle choice (2BC) of alcohol drinking and water to measure the escalation of alcohol drinking. The 2BC/CIE procedure involves alternating weeks of 2BC drinking and CIE, which repeat until the escalation of alcohol drinking is achieved. In the present study, we outline the procedures for performing 2BC/CIE, including the daily use of the CIE vapor chamber, and provide an example of escalated alcohol drinking in C57BL/6J mice using this approach.

Presented here is a protocol for the 2BC/CIE model of alcohol dependence in mice to study alcohol use disorder.

Alcohol use disorder (AUD) is a chronic alcohol-related disorder that typically presents as uncontrolled drinking and preoccupation with alcohol. A key ...

不安定になると危険な飲酒に不適応報酬記憶を書き換えのため予測誤り駆動型の検索手順

要約

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ラットにおけるパブロフ付きアルコール探索行動の状況誘発性のリニューアルを観察する手順

水剥奪、サッカリンフェージングまたは拡張アクセストレーニングなしでラットにおけるエタノールの補強性を評価するための方法

雄ラットの報酬探索行動の競合モデル

アルコール報酬の動機:ヒトにおけるプログレッシブ比静脈内アルコール自己投与の予測因子

罰が課せられた禁欲を求めるヘロインのストレス誘発再発を研究する手順

胎児アルコールスペクトルの無秩序のモデルラットにおける海馬機能障害を評価するためにトレース瞬目反射条件づけの使用

コカイン使用障害のモデルラットにおけるキュー反応を測定するためのプロトコル

アルコール中毒のための Pharmacotherapies の開発のモデルを飲むマウス: 暗く、2 ボトルの選択で飲む

解剖学的に特異的な単一細胞遺伝子発現法による依存行動における反報酬の要因の調査

Chronic Intermittent Ethanol Vapor Exposure Paired with Two-Bottle Choice to Model Alcohol Use Disorder

不安定になると危険な飲酒に不適応報酬記憶を書き換えのため予測誤り駆動型の検索手順

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水剥奪、サッカリンフェージングまたは拡張アクセストレーニングなしでラットにおけるエタノールの補強性を評価するための方法

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Chronic Intermittent Ethanol Vapor Exposure Paired with Two-Bottle Choice to Model Alcohol Use Disorder

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