24.2 : Canonical Wnt Signaling Pathway

Wntファミリータンパク質は分泌される脂質修飾糖タンパク質で、ショウジョウバエのWingless遺伝子と脊椎動物のIntegrated遺伝子のかばん語にちなんで名付けられました。

このタンパク質ファミリーは、すべての動物における多数の重要な発生イベントを制御する保存されたシグナル伝達経路を調節します。

例えば、Wntは、細胞が生き残るか、分裂するか、アポトーシスを受けるか、細胞の運動性や極性、器官形成や幹細胞の再生など、細胞の運命決定に役割を果たしています。

ヒトには19種類のWntタンパク質が存在し、3つの異なる経路で遺伝子を調節することができます。

これら3つの経路すべてにおいて、標的細胞のシグナル伝達は、Frizzled受容体と呼ばれる膜貫通型受容体と、低密度リポタンパク質関連タンパク質(LRP)などの共受容体を介して媒介されます。

Wntタンパク質はこれらのタンパク質に結合して、Wnt-Frizzled-coreceptor複合体を形成します。

しかし、この時点で、3つの経路は分岐します。

Wnt β-カテニン経路として知られる標準的な経路は、遺伝子転写の調節に重要な役割を果たし、細胞間接着中のカドヘリン-カテニン-アクチン複合体の重要な部分でもあるタンパク質β-カテニンの分解を調節します。

Wntシグナル伝達がない場合、細胞質のβ-カテニンは、プロテアソームによる分解のために分解複合体によって常にリン酸化され、ユビキチン化されます。

しかし、Wntタンパク質がFrizzledタンパク質およびLRPタンパク質に結合すると、dishevelledと呼ばれるリン酸化タンパク質の助けを借りて、分解複合体の活性が中断されます。これは、分解複合体の主成分であるアキシン、GSK3、およびCK1を膜に動員するのに役立ちます。

これにより、細胞質のβ-カテニンのレベルが上昇し、その核内への転座がT細胞ファミリーの転写因子に結合してGroリプレッサーを置換し、Wnt標的遺伝子の発現を誘導します。

Wntの標的遺伝子として最も顕著なのは、cyclin D1とc-mycの2つです。どちらもがん遺伝子であり、細胞の増殖と増殖、および細胞死の刺激を調節します。

Wntシグナル伝達経路の異常によるそれらの過剰発現は、制御不能な細胞増殖と増殖、そして最終的には癌の進行につながる可能性があります。