11.10 : mRNA Stability and Gene Expression

mRNAは遺伝子からタンパク質への経路における重要なステップであるため、mRNA分子の構造と安定性は遺伝子発現を調節します。真核生物では、mRNAの半減期は数分から数日までさまざまです。mRNAの安定性は、成長と発達に不可欠です。マウスのトリステトラプロリンなど、その安定性を調節するタンパク質が存在しないと、骨髄の異常増殖、炎症、自己免疫などの全身的な問題を引き起こす可能性があります。

シス作用性 mRNAの安定性に関与する要素

mRNA配列は、タンパク質をコードするだけでなく、さまざまなシス作用領域も含んでおり、これらの領域は単独で、またはトランス作用性タンパク質の助けを借りて、mRNAの安定性を調節します。mRNAの5'末端には7-メチルグアニル酸(m⁷G)のキャップがあり、3'末端にはポリAテールがあり、どちらもmRNAをエキソヌクレアーゼから保護します。ポリAテールが15-20ヌクレオチドより短いと、mRNAのデキャッピングとその後の分解につながる可能性があります。したがって、ポリAテールの長さはmRNAの安定性にとって重要です。mRNAの5'および3'非翻訳領域(UTR)には、mRNAの分解と安定性に関与するタンパク質の結合部位として機能するさまざまな配列が含まれています。5' UTRには、5' m⁷Gキャップのデキャッピングまたは除去を促進するタンパク質の結合領域が含まれています。一部のmRNA、特に半減期が30分未満のmRNAの3' UTRは、AUリッチ配列として知られる複数の「AUUUA」リピートを持っています。mRNAを不安定化するタンパク質がこれらのAUリッチ配列に結合すると、mRNAの急速なデッドデニル化と分解が促進されます。一方、mRNA安定化タンパク質が存在すると、不安定化タンパク質とAUリッチ配列への結合を争い、mRNAの分解速度を低下させます。他のいくつかのmRNAもエンドヌクレアーゼの特異的な認識配列を持っています。

m-RNA分解の主な経路

mRNA分解の最も一般的なメカニズムは、3'末端poly-Aテールと5'm^7Gキャップの除去です。脱アデニル化、つまりポリAテールからのアデニンの除去は、2つの異なるメカニズムによってmRNAの分解につながる可能性があります。第1のメカニズムは、ポリAテールが15-20ヌクレオチド未満に短縮され、mRNAとその結合タンパク質との間の会合を不安定化させることです。これにより、5' m⁷Gキャップがデキャッピング酵素DCP1およびDCP2に曝露されます。mRNAのデキャップされた保護されていない5'末端は、5'から3'のエキソヌクレアーゼXRN1の助けを借りて分解できます。分解の別のメカニズムは、デッドニラーゼによる3'ポリAテールの完全な除去と、それに続く3'から5'方向の細胞質エキソソーム複合体による保護されていない3'末端の分解を含む。5'から3' mRNAの分解は酵母の主要な経路であり、3'から5' mRNAの分解は哺乳類細胞の主要な経路です。しかし、mRNAは両方のメカニズムによって同時に分解されることもあります。一部のmRNAでは、脱デニル化は分解の前提条件ではありません。1つのメカニズムには、エキソヌクレアーゼXRN1を使用した5'末端のデキャッピングとそれに続く5'から3'mRNAの分解が含まれます。あまり観察されない他の分解経路は、エンドヌクレアーゼを使用したmRNAの内部切断に関与しています。その後、壊れたmRNAの新生の保護されていない末端は、XRN1とエキソソーム複合体の助けを借りて、それぞれ5'から3'および3'から5'の方向に簡単に分解できます。