14.14 : Enzyme-linked Receptors

酵素共役型受容体は、受容体と酵素両方として働き、複数の細胞内シグナルを活性化するタンパク質です。これは、受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーを含む大きなグループの受容体です。多くの成長因子やホルモンは、RTKに結合し活性化します。

RTKは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、NT-3、NT-4/5、NT-6、NT-7と結合することから、ニューロトロフィン(NT)受容体とも呼ばれます。成長因子は通常、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)のRTKサブファミリー（TrkA, TrkB, TrkC）に結合します。Trk AはNGF、NT-6、NT-7に、Trk BはBDNF、NT-4/5に、Trk CはNT-3に特異的です。NT-3は、Trk AとTrkBにも低親和性で結合します。

Trk受容体は単一の膜貫通ドメインを持ち、細胞外に成長因子結合部位を、細胞内に酵素活性化部位を持ちます。Trk受容体は、単量体の場合と、2つのTrk受容体が結合した二量体の場合があります。受容体を活性化するには、1つの成長因子分子が2つの単量体の受容体に結合し、二量体化するか、あらかじめ二量体化した受容体の両部位に結合する必要があります。

一度受容体が結合すると、チロシンはATPからリン酸を引き出してリン酸を供与し合うことでリン酸化します。このプロセスは自己リン酸化と呼ばれます。これにより、受容体の細胞内ドメインに沿ってドッキング部位が開きます。それぞれのドッキング部位は、異なるシグナル伝達タンパク質に特異的であり、これら受容体が制御する下流の効果に多様性を生んでいます。

NGFとTrk Aの相互作用は、アルツハイマー病の進行に関与していることで注目されてきました。アルツハイマー病では、神経細胞にアミロイド斑が形成されます。アミロイドβは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の細胞毒性を持つ断片です。NGFをTrk A受容体に結合させると、APPがTrk A受容体へ駆動され、アミロイドβの生成を減少させるという仮説が立てられています。これにより、βセクレターゼ1（BACE1）がAPPを切断してアミロイドβを生成する能力が失われます。さらに、Trk A受容体は、BACE1酵素がほとんど存在しないゴルジ体にAPPを移動させることができます。アルツハイマー病患者の脳では、海馬のような学習と記憶に重要な領域で、Trk A/APP複合体が減少しています。