Vorremmo ringraziare Corning per il dono del reattore di flusso di vetro.

Avvertenze per la salute e la specifica dei reagenti 
Benzofenone idrazone: Può causare irritazione del tratto digestivo. Le proprietà tossicologiche di questa sostanza non sono stati completamente studiate. Può causare irritazione delle vie respiratorie. Le proprietà tossicologiche di questa sostanza non sono stati completamente studiate. Può causare irritazione della pelle e degli occhi di irritazione 18.
 attivato ossido di manganese (MnO 2): (valutazione di salute MSDS di 2) pericolosi in caso di contatto con la pelle, contatto con gli occhi, ingestione e inalazione 19.
 fosfato di potassio dibasico (KH 2 PO 4): (valutazione di salute MSDS di 2) pericolosi in caso di contatto con la pelle, contatto con gli occhi, ingestione e inalazione 20.
 diclorometano: (valutazione salute MSDS di valutazione del fuoco 2, 1) molto pericoloso in caso di contatto con gli occhi (irritante), di ingestione, di inalazione. Pericoloso in caso di contatto cutaneo (irritante, Permeatore). Infiammazione dell'occhio è caratterizzata dal rossore, irrigazione e prurito 21.
 1. sintesi di Diphenyldiazomethane (DDM): <ol><li>prima di iniziare la sintesi di DDM, verificare tutti i materiali necessari elencati sono presenti così come i reagenti necessari per garantire che la sintesi adeguata possono essere condotta.</li>
	<li>Aggiungere 10 g (.72 equivalente) di anidro KH 2 PO 4 e 31 g di biossido di manganese attivato, MnO 2 (3,5 equivalenti) per un pallone da fondo tondo 3-collo di 250 mL (1) e un agitatore magnetico.</li>
	<li>Aggiungere 20 g di benzofenone idrazone in un matraccio da fondo rotondo 100 mL 2-collo separato (2), un agitatore magnetico e conservare a temperatura ambiente.</li>
	<li>Aggiungere 67 mL di diclorometano (DCM) ed equipaggiare entrambi boccette (1 e 2) con tappi, termometro e termocoppia.</li>
	<li>Dopo spurgo entrambi boccette con gas inerte per 15 min, applicare un bagno di ghiaccio al KH 2 PO 4 e MnO 2 soluzione (pallone da 1). Assicurarsi che la temperatura della soluzione rimane costante a 0 ° C per almeno 30 min.</li>
	<li>Dopo 30 min di temperatura costante lettura, trasferire il benzofenone idrazone (pallone 2) nella beuta contenente KH 2 PO 4 e MnO 2 (pallone da 1). Svolgere la reazione per 24 h raggiungere il completamento.</li>
</ol> 2. Purificazione di DDM: <ol><li>dopo 24 h, aggiungere 120 mL di pentano alla miscela di reazione (una soluzione viola profonda, rossa).</li>
	<li>Filtrare la soluzione rapidamente attraverso gel di silice neutro (50-200 µm). È importante che il tempo di contatto del prodotto con la silice non non superare i 5 min DDM è acido sensibile; decomposizione significativa si verifica con più lungo tempo di contatto 22.
	<ol><li>Effettuare la filtrazione con un imbuto di vetro sinterizzato di porosità media, collegato a un sistema di filtrazione sotto vuoto o un sistema di aspirazione cappa fumi.</li>
	</ol></li> <li>Trasferire il filtrato ed eliminare il solvente con un evaporatore rotante sotto vuoto. Il prodotto grezzo risultante è un olio profondo porpora.
	<ol><li>Involucro alluminio lamina intorno la beuta per mantenere chiaro dal DDM. DDM è sensibile alla luce.</li>
	</ol></li> <li>Dopo che copre il matraccio con foglio di alluminio, conservare puro DDM nel freezer, sigillato e sotto atmosfera di gas inerte.</li>
	<li>Monitor per la cristallizzazione si verifichi, che prende di solito 2-3 giorni. Togliere il recipiente dal freezer e lasciarlo a temperatura ambiente. Un ulteriore passo di purificazione è necessario. Aggiungere 200-prova alcol etilico al pallone, filtrare e quindi utilizzare un evaporatore rotante per togliere il solvente rimanente. A questo punto, dovrebbe essere rimosso la maggior parte delle impurità restanti.
	<ol><li>Analizza la profonda risultante, rossastra cristalli viola di DDM dalla spettroscopia di UV. L'assorbività molare sperimentale è stato misurato per essere (ε) 94,8, che ha trovato i valori della letteratura. 
		Attenzione: Di seguito sono le avvertenze sanitarie pertinenti e specifiche di reagenti per la corretta e sicura manipolazione dello svolgimento del protocollo di reazione per DDM. Quando si tratta di queste sostanze, garantiscono adeguato PPE in tutti i tempi e le condizioni di lavoro sotto cappa aspirante. 
		 DDM: prolungata o ripetuta esposizione può causare reazioni allergiche in alcuni individui sensibili 23. 
		p-acido nitrobenzoico: (valutazione di salute MSDS di 2) garantire tale reagente è tenuto lontano dal calore. Tenere lontano da fonti di accensione. Contenitori vuoti rappresentano un rischio di incendio; evaporare il residuo sotto cappa aspirante. Tutte le apparecchiature contenenti materiale a terra. In caso di ingestione, consultare immediatamente un medico e mostrargli il contenitore o l'etichetta. Evitare il contatto con pelle e occhi 24. 
		Alcol etilico, prova 200: (Valutazione di salute MSDS di 2, valutazione di salute di 3) pericolosi in caso di contatto con la pelle, contatto con gli occhi e l'inalazione. Etanolo rapidamente assorbe l'umidità dall'aria e può reagire violentemente con gli ossidanti 25. 
		Toluene: (Valutazione di salute MSDS di 2, valutazione di salute di 3) pericolosi in caso di contatto cutaneo (irritante), del contatto oculare (irritante), di ingestione e di inalazione. Leggermente pericoloso in caso di contatto con la pelle (Permeatore). Altamente infiammabile 26. 
		o-xilene: possibilità di (valutazione di salute MSDS di 2, valutazione di salute di 3) di sviluppare effetti teratogeni, tossicità per lo sviluppo al sistema riproduttivo nei maschi e tossico se ingerito per reni, fegato, delle vie respiratorie superiori, pelle, occhi e centrale sistema nervoso. Tenere lontano da contatto cutaneo (irritante, Permeatore), in contatto con gli occhi (irritante), o tramite ingestione e inalazione 27.</li>
	</ol></li></ol> 3. Preparazione soluzione di DDM per flusso continuo: <ol><li>sciacquare un matraccio tarato da 100 mL con etanolo.</li>
	<li>Tare una fiala 6-dram su una bilancia analitica e aggiungere g.1942 di DDM nel flaconcino dram. Aggiungere etanolo anidro (5 mL) nel flaconcino in incrementi di 2 o 3 fino a quando tutto il DDM entra in soluzione. Con una pipetta, trasferire la soluzione dal flaconcino 6-dram nel matraccio tarato da mL 100 pulito.
	<ol><li>Attentamente aggiungere etanolo finché il punto minimo del menisco si allinea con la linea indicata sul matraccio tarato.</li>
		<li>Aggiungere 1 mL di toluene, lo standard interno, nel pallone. Il matraccio tarato possa ora essere innevato e memorizzato fino alla soluzione DDM e il p-soluzione di acido nitrobenzoico sono pronti per la reazione di flusso continuo.</li>
	</ol></li></ol> 4. Preparazione della soluzione Stock di 0,1 M di p-nitrobenzoico acido: <ol><li>risciacquare il matraccio tarato da 250 mL più volte con etanolo anidro.</li>
	<li>Tare una fiala 6-dram su una bilancia analitica. Aggiungi 4,1780 g di p-acido nitrobenzoico nella fiala di dram. Dopo aver aggiunto l'acido, aggiungere etanolo anidro (5 mL) in incrementi di 2 o 3 al flaconcino fino a quando tutte le p-acido nitrobenzoico entra in soluzione.
	<ol><li>Con una pipetta, trasferire la soluzione dal flaconcino 6-dram nel matraccio tarato da mL 250 pulito.</li>
		<li>Attentamente aggiungere etanolo finché il punto minimo del menisco si allinea con la linea del pallone volumetrico.</li>
		<li>Aggiungere 1 mL di o-xilene, lo standard interno, in flchiedere. Il matraccio tarato possa ora essere innevato e memorizzato come necessario.</li>
	</ol></li></ol> 5. Preparazione del reattore di flusso continuo: <ol><li>controllare che il trasduttore è collegato con il controllore della pompa nel portale A per entrambi ISCOs e vuoto raccogliendo bicchieri all'estremità di ogni tubo di uscita per raccogliere soluzioni di reazione, rifiuti e solvente.
	<ol><li>Set-up e verifica entrambe 1 ISCO (p-acido nitrobenzoico) e ISCO 2 (DDM), come illustrato nella Figura 9.</li>
		<li>Set-up di ogni pompa ISCO con un proprio controller per controllare in modo indipendente i flussi di reagente. Questo consente per le portate per essere regolati indipendentemente come necessario.</li>
	</ol></li> <li>In un becher separato, aggiungere 400 mL di etanolo. Questo sarà utilizzato per svuotare il reattore.
	<ol><li>Disabilita la valvola di entrata dell'anca in senso antiorario fino a quando la valvola è completamente aperta (indicata come valvola A e B, rispettivamente). Premere &#34; flusso costante &#34; sul controller di pompa e poi &#34; A &#34;, che denota l'insenatura che il trasduttore è collegato all'ISCO. Questa azione richiede all'utente di immettere la portata desiderata.</li>
		<li>Immettere una portata di &#34; 70 &#34; e premere &#34; invio &#34;. Quando è pronto, ha colpito &#34; Refill &#34; per comunicare al sistema di elaborare la soluzione a una velocità di 70 mL/min</li>
		<li>Begin il solvente di etanolo attraverso il tubo di aspirazione di disegno. Si noti che se la portata è il disegno del solvente in, il tasso di flusso sull'ISCOs dovrebbe leggere-70,0000 mL/min. Il livello del solvente nel pallone inizierà a diminuire. 
		&#8203; Nota: è perfettamente normale se il volume di solvente non corrisponde il volume che viene mostrato sul controller. Aria verrà parzialmente disegnata nel sistema pure.</li>
	</ol></li> <li>Quando entrambi ISCO 1 e 2 di ISCO sono stati riempiti completamente e il controllore indica questo leggendo &#34; cilindro completo &#34; e &#34; arrestato &#34;, girare la valvola di ingresso A e B completamente chiuso ruotando la valvola completamente in senso orario.</li>
	<li>Aprire la valvola di uscita che funziona in modo analogo per la valvola di aspirazione, che è la valvola che conduce al reattore, ruotandola in senso antiorario. La valvola di uscita alimenta attraverso il filtro, oltre la valvola unidirezionale e da lì passato alleviare la pressione valvola e nel reattore flusso.</li>
	<li>a questo punto, modificare la velocità di flusso. La portata totale massima consigliata su una singola esecuzione non deve superare i 30 mL/min
	<ol><li>Pulire ogni ISCO separatamente, in esecuzione di ciascuno ad una portata di 30 mL/min.</li>
	</ol></li> <li>Stampa &#34; A &#34; sull'ISCO è attualmente impostato fino a eseguire l'etanolo attraverso il sistema. Modificare la velocità di flusso inserendo la portata desiderata di &#34; 30 &#34;, &#34; invio &#34; e infine &#34; eseguire &#34;. Questo comunica al sistema di funzionare a una velocità di 30 mL/min 
	&#8203; Nota: come equilibra il flusso, il solvente inizia a scorrere attraverso il sistema.
	<ol><li>Monitor il reattore per perdita o blocco e che non c'è solvente che scorre per tutto il reattore intero. Una volta che entrambi ISCOs sono stati puliti 2 - 3 volte, il sistema è ora pronto per eseguire l'esperimento.</li>
	</ol></li></ol> 6. Impostare il.01 M DDM ISCO 2 pompa: <ol><li>posto all'ingresso di alimentazione nel matraccio tarato da 100 mL di DDM. Aprire la valvola di aspirazione B (Feed 2 nella Figura 9).</li>
	<li>Impostare l'ISCO per una portata di 70 mL/min. Begin disegno la soluzione fino a tutto l'esso è preso nella siringa colpendo &#34; Refill &#34;.</li>
	<li>Si noti che il volume della soluzione nell'ISCO e il volume originale della soluzione in un matraccio può essere leggermente diversi. Aria è anche tirato nella pompa ISCO.
	<ol><li>Se c'è rimasto DDM dopo l'ISCO ha raggiunto il volume massimo dopo l'assorbimento della soluzione, premere &#34; eseguire &#34; per spingere fuori l'aria che è stata disegnata con il pallone dall'ingresso. Una volta DDM inizia spingendo fuori, premere &#34; Stop &#34; e poi &#34; Refill &#34; per iniziare la ricarica l'ISCO.</li>
		<li>Continuare a ripetere questi passaggi fino a quando tutti i DDM è stato ripreso (questo verrà applicato a p-acido nitrobenzoico pure).</li>
		<li>Circa 1 mL di DDM dalla pompa a flusso. ISCO 2 pompa è ora pronto per essere eseguito. Il livello del solvente è in linea e pronti per iniziare a fluire attraverso il reattore di flusso continuo.</li>
	</ol></li> <li>Valvola di aspirazione stretta B ruotando la valvola dell'anca in senso orario fino a quando esso non può essere girato ulteriormente e aprire la valvola di uscita che alimenta il reattore di flusso continuo di ruotando la valvola in senso orario fino a quando è completamente aperto. Trasferire il 1 mL di soluzione DDM e toluene in una cuvetta per analisi di UV-Vis.</li>
	<li>Impostare la portata a 1,42 mL/min. Non colpire &#34; eseguire &#34; fino al p-acido nitrobenzoico ISCO 1 è stato istituito dal protocollo stesso ad una portata di 3,58 mL/min ed è pronto per essere eseguito in tandem.</li>
</ol> 7. Impostare il.1 M p - nitrobenzoico acido ISCO 1 pompa: <ol><li>aprire la pompa di aspirazione Valvola A di ISCO 1, con il matraccio tarato da 250 mL di p-acido nitrobenzoico all'estremità del tubo per l'alimentazione.</li>
	<li>Una volta che il tubo di alimentazione è completamente sommersa nel matraccio, impostare l'ISCO per una portata di 70 mL/min. Ancora una volta, controllare per vedere se il tasso di flusso sul controller legge 70,00 mL/min al momento di colpire &#34; Refill &#34;.</li>
	<li>Iniziare a disegnare la soluzione fino a quando tutto è preso nella siringa, usando la stessa tecnica sopra elencati per ottenere tutta la soluzione nel sistema.</li>
	<li>Chiudere la valvola di aspirazione girando la valvola dell'anca in senso orario finché è completamente chiuso. Aprire la valvola di uscita che alimenta il reattore di flusso continuo girando il contatore valvola in senso orario fino a quando è completamente aperto.</li>
	<li>Impostare la portata a 3,58 mL/min. La portata totale compreso il 1,42 mL/min di DDM sarà 5,00 mL/min, per un tempo di permanenza totale all'interno del reattore di circa 11 minuti con un rapporto di 10:1 p-acido nitrobenzoico di DDM.</li>
</ol> 8. Conducendo la reazione in flusso con 10:1 molare equivalenza di p-nitrobenzoico acido e DDM: <ol><li>una volta ogni pompa è pronto con il reagente &#39; s soluzioni, le valvole regolate correttamente e la velocità di flusso corretto sono stati inseriti, premere &#34; eseguire &#34; su entrambe le pompe. Dopo la valvola unidirezionale pressione ha equilibrato, il reattivo &#39; soluzioni s inizierà a fluire nei moduli reattore.
	<ol><li>Monitor di flusso. DDM &#39; s mangimi entra al modulo 1, p-acido nitrobenzoico &#39; s feed nel modulo 2 e la miscelazione avvengono al modulo 3. Il tempo di permanenza è di circa 11 minuti.</li>
		Cambiamento di colore di <li>monitor (a titolo indicativo del progresso di reazione). Il colore nel modulo 2, prima della miscelazione, è rosa forte. Diminuisce l'intensità del colore, diventa più debole rosa nel modulo 3 e rosa pallido nel modulo 4. I moduli sono da allora in poi incolori.</li>
	</ol></li></ol> 9. Il reattore di flusso continuo di pulizia: <ol><li>una volta entrambi i funzionamenti di DDM e p-acido nitrobenzoico sono completate, riempire un bicchiere con 400 mL di etanolo. Questo verrà utilizzato per pulire il reattore e le pompe ISCO.</li>
	<li>Girare la valvola di entrata dell'anca in senso antiorario fino a quando il valvola è completamente aperta.</li>
	<li>Impostare la portata a 70, stampa &#34; invio &#34; e &#34; Refill &#34; per iniziare a disegnare il solvente di etanolo attraverso il tubo di aspirazione (Nota che se il tasso di flusso sta disegnando il solvente in, il tasso di flusso sull'ISCOs dovrebbe leggere 70 mL/min).</li>
	<li>Una volta l'ISCOs sono stati riempiti, l'ISCOs si fermerà automaticamente e leggerà il controller &#34; cilindro completo &#34; e &#34; Stopped &#34;. A questo punto, girare la valvola di aspirazione completamente chiusa, ruotando la valvola in senso orario fino a quando la valvola dell'anca non può essere girata ulteriore.</li>
	<li>Aprire la valvola di uscita che funziona in modo analogo per la valvola di aspirazione, ruotandola in senso antiorario. I feed di valvola di scarico attraverso il filtro, passa la valvola unidirezionale e da lì scorre attraverso la pressione alleviare valvola e nel reattore flusso.</li>
	<li>Regolare la portata non superiore a 30 mL/min.</li>
	<li>Stampa &#34; A &#34; sull'ISCO è attualmente impostato fino a eseguire l'etanolo attraverso il sistema. Modificare la velocità di flusso inserendo la portata desiderata di &#34; 10 &#34;, hit &#34; invio &#34; e poi ha colpito &#34; eseguire &#34;. Controllare il sistema per vedere non c' non è nessuna perdita o blocco, e che non c'è solvente che scorre in tutto il sistema. 
	Nota: Una volta che entrambi ISCOs sono stati puliti 2 volte con etanolo e una volta con solo aria seguendo procedure indicate in precedenza, il sistema è ora pronto per essere eseguito per futuri esperimenti.</li>
</ol>

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Synth. 3 (351), (1955).</li><li>Capot Chemical Co. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).</li><li>Science Lab. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).</li><li>Science Lab Chemicals &amp; Laboratory Equipment. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).</li><li>Science Lab Chemicals &amp; Laboratory Equipment. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).</li><li>Science Lab Chemicals &amp; Laboratory Equipment. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).</li><li>Zheng, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cross-Coupling+between+Difluorocarbene+and+Carbene-Derived+Intermediates+Generated+from+Diazocompounds+for+the+Synthesis+of+gem-Difluoroolefins.">Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins.</a> Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).</li><li>Reimlinger, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=1,5-Dipolar+cyclizations,+I.+Definition+and+contributions+to+the+Imidazide/Tetrazole+tautomerism.">1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism.</a> Chem. Ber. 103, 1900 (1970).</li><li>Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flow+synthesis+of+ethyl+isocyanoacetate+enabling+the+telescoped+synthesis+of+1,2,4-triazoles+and+pyrrolo-[1,2-c]+pyrimidines.">Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines.</a> Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).</li><li>Baumann, M., Baxendale, I. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+synthesis+of+active+pharmaceutical+ingredients+(APIs)+using+continuous+flow+chemistry.">The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry.</a> Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).</li><li>Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flow+chemistry+syntheses+of+natural+products.">Flow chemistry syntheses of natural products.</a> Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).</li><li>Pirotte, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Continuous+Flow+Polymer+Synthesis+toward+Reproducible+Large-Scale+Production+for+Efficient+Bulk+Heterojunction+Organic+Solar+Cells.">Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells.</a> Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).</li><li>Kumar, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Continuous-Flow+Synthesis+of+Regioregular+Poly(3-Hexylthiophene):+Ultrafast+Polymerization+with+High+Throughput+and+Low+Polydispersity+Index.">Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index.</a> J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).</li><li>Helgesen, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Making+Ends+Meet:+Flow+Synthesis+as+the+Answer+to+Reproducible+High-Performance+Conjugated+Polymers+on+the+Scale+that+Roll-to-Roll+Processing+Demands.">Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands.</a> Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).</li><li>Grenier, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Electroactive+and+Photoactive+Poly[lsoindigo-alt-EDOT]+Synthesized+Using+Direct+(Hetero)Arylation+Polymerization+in+Batch+and+in+Continuous+Flow.">Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow.</a> Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).</li><li>Pollet, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Production+of+(S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic+Acid+tert-Butyl+Ester,+a+Diazoketone+Pharmaceutical+Intermediate,+Employing+a+Small+Scale+Continuous+Reactor.">Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor.</a> Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).</li><li>Flack, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Al(OtBu)(3)+as+an+Effective+Catalyst+for+the+Enhancement+of+Meerwein-Ponndorf-Verley+(MPV)+Reductions.">Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions.</a> Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).</li><li>Aponte-Guzman, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Tandem,+Bicatalytic+Continuous+Flow+Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type+Cyclization.">A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization.</a> Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).</li><li>Liotta, C. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthetic+Transformations+Employing+Continuous+Flow.">Synthetic Transformations Employing Continuous Flow.</a> ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).</li></ol>

Nessuno degli autori all'interno di questo protocollo hanno eventuali interessi finanziari o conflitto di interessi.

Chimica di flusso ha guadagnato molta attenzione recentemente con una media di circa 1.500 pubblicazioni sull'argomento, ogni anno in aree di ricerca di chimica (29%) e ingegneria (25%). Molti processi di successo sono stati condotti nel flusso. In numerosi casi, chimica di flusso è stata dimostrata per esibire prestazioni superiori in batch per molte applicazioni quali le preparazioni a base di principi farmacologicamente attivi30,31, prodotti naturali<sup clas...

Ingegneria e chimica verde stanno creando un cambiamento di cultura per la direzione futura dell'industria1,2,3,4. Tecnologia a flusso continuo è stata identificata come strumentale per i suoi vantaggi ambientali ed economici sfruttando la superiore di miscelazione, trasferimento di calore e riduzione dei costi grazie alla strategia "scala fuori" in contrasto con la tradizionale "scaling up"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Anche se le industrie produttrici di prodotti di alto valore come l'industria farmaceutica a lungo hanno favorito l'elaborazione in batch, i vantaggi della tecnologia di flusso sono diventati attraenti a causa di concorrenza economica e vantaggi di produzione commerciale di montaggio 11. ad esempio, quando i processi batch di scalabilità verticale , unità di scala pilota deve essere costruita e gestita per l'accertamento di calore precisi e meccanismi di trasferimento di massa. Questo è difficilmente sostenibile e sostanzialmente sottrae il negoziabili brevettare la vita del prodotto. Al contrario, permette di elaborazione del flusso continuo per i vantaggi di scalabilità, eliminando la fase di impianto pilota e Ingegneria associato con produzione scala-un notevole incentivo finanziario. Di là dell'impatto economico, tecnologia continua consente inoltre atomico e processi efficienti di energia. Per esempio, miscelazione avanzata migliora il trasferimento di massa per sistemi bifasici, portando a maggiori rendimenti, strategie di recupero del catalizzatore e successivi schemi di riciclaggio. Inoltre, la capacità di gestire con precisione la temperatura di reazione conduce ad un controllo preciso di reazione cinetica e prodotto distribuzione12. Il controllo di processo avanzato, qualità del prodotto (selettività di prodotto) e riproducibilità sono forte impatto sia dal punto di vista ambientale e finanziario.
Reattori di flusso sono disponibili in commercio con un'ampia varietà di formati e disegni. Inoltre, personalizzazione dei reattori per soddisfare le esigenze di processo è facilmente realizzabile. Qui, segnaliamo gli esperimenti condotti in un reattore di flusso continuo di vetro (Figura 1). L'Assemblea di microstrutture (161 x 131 x 8 mm) di vetro è compatibile con una vasta gamma di prodotti chimici e solventi ed è resistente alla corrosione sopra una vasta gamma di temperature (-25 – 200 ° C) e pressioni (fino a 18 bar). Le microstrutture e la loro disposizione sono stati progettati per miscelazione multi-iniezione, ad alte prestazioni, tempo di permanenza flessibile e preciso del calore. Tutte le microstrutture sono dotate di due strati fluidici (-25 – 200 ° C, fino a 3 bar) per lo scambio termico su entrambi i lati del livello di reazione. Velocità di trasferimento di calore sono proporzionali alla superficie del trasferimento di calore e inversamente proporzionale al suo volume. Quindi, queste microstrutture facilitano un rapporto superficie-volume ottimale per la migliore trasmissione del calore. Ci sono due tipi di microstrutture (cioè moduli): "miscelazione" moduli e moduli "lineari" (Figura 2). I moduli di "miscelazione" a forma di cuore sono progettati per indurre la turbolenza e massimizzare la miscelazione. Al contrario, i moduli lineari forniscono ulteriore tempo.
Come prova di concetto, abbiamo selezionato la reazione ben descritta di diphenyldiazomethane con acidi carbossilici13,14,15,16,17. Lo schema di reazione è illustrato nella Figura 3. Il trasferimento iniziale del protone dall'acido carbossilico per il diphenyldiazomethane è lento ed è il punto tasso-determinazione. Il secondo passo è rapido e produce il prodotto di reazione e azoto. La reazione è stata inizialmente studiata per confrontare la relativa acidità degli acidi carbossilici organici in solvente organico (aprotico e protico). La reazione è primo ordine nella diphenyldiazomethane e primo ordine degli acidi carbossilici.
Sperimentalmente, la reazione è stata condotta in presenza di grande eccesso di acido carbossilico (10 molari equivalenti). Di conseguenza, il tasso era pseudo primo ordine per quanto riguarda il diphenyldiazomethane. La seconda costante di velocità di ordine può essere ottenuta dividendo la costante di velocità ottenuti sperimentalmente pseudo prima ordine per la concentrazione iniziale dell'acido carbossilico. Inizialmente, la reazione di diphenyldiazomethane con acido benzoico (pKa = 4.2) è stato studiato. In batch, la reazione è sembrato essere relativamente lento, raggiungendo circa 90% conversione in 96 minuti. Come il tasso di reazione è direttamente proporzionale all'acidità dell'acido carbossilico, abbiamo scelto come un socio di reazione il più acido carbossilico acido, l'acido p- nitrobenzoico (pKa = 3.4) per accorciare i tempi di reazione. La reazione di p- nitrobenzoico acido con diphenyldiazomethane in etanolo anidro è stata studiata così in batch e di flusso (Figura 4). I risultati sono forniti in dettaglio nella sezione seguente.
Quando la reazione è condotta in etanolo, possono essere formati tre prodotti: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, che risulta dalla reazione di acido p- nitrobenzoico il difenilmetano diazonio intermedio; (ii) etere etilico benzhydryl ottenuto dalla reazione del solvente, etanolo, con il difenilmetano diazonio; e (iii) azoto. Distribuzione del prodotto non è stata studiata come è ben documentato nella letteratura; piuttosto abbiamo concentrato la nostra attenzione al trasferimento di tecnologia della reazione batch a flusso continuo13,14,15. Sperimentalmente è stata monitorata la scomparsa della diphenyldiazomethane. La reazione procede con un cambiamento di colore chiaro, che possa essere osservato visivamente tramite spettroscopia UV-Vis. Questo deriva dal fatto che il diphenyldiazomethane è un composto fortemente viola, mentre tutti gli altri prodotti dalla reazione sono incolori. Di conseguenza, la reazione può essere visivamente monitorata su base qualitativa e quantitativamente seguita dalla spettroscopia UV (cioè scomparsa dell'assorbimento del diazometano difenile a 525 nm). Qui, segnaliamo in primo luogo la reazione di diphenyldiazomethane e p- nitrobenzoico acido in etanolo in batch come funzione del tempo. In secondo luogo, la reazione è stato correttamente trasferita e svolte nel reattore di flusso di vetro. Monitorando la scomparsa di diphenyldiazomethane mediante spettroscopia UV (in modalità batch e flusso) è stato accertato lo stato di avanzamento della reazione.

<table><tbody><tr><td>Thermometer</td><td>HB-USA/ Enviro-safe</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>Benzophenone hydrazone</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Store at 2-8 &amp;deg;C, 96% purity</td></tr><tr><td>Activated MnO&lt;span class=&quot;font6&quot;&gt;&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;&lt;/span&gt;</td><td>Fluka</td><td></td><td>&amp;ge; 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Dibasic KH&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;PO&lt;sub&gt;4&lt;/sub&gt;</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Dichloromethane (DCM)</td><td>Alfa Aesar</td><td></td><td>&amp;ge; 99.7% purity, argon packed</td></tr><tr><td>Rotovap</td><td>B&amp;uuml;chi</td><td></td><td>accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Bump trap</td><td>Chemglass</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Neutral Silica Gel (50-200 mM)</td><td>Acros Organic/ Sorbent Technology</td><td></td><td>Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Inert Argon Gas</td><td>Airgas</td><td></td><td>Always ensure proper regulator is in place before using</td></tr><tr><td>Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>Aluminum Foil</td><td>Reynolds Wrap</td><td></td><td>Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM</td></tr><tr><td>Para-NO&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt; benzoic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Pure ethyl alcohol (200 proof)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>&amp;ge; 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable</td></tr><tr><td>Toluene</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>&amp;ge; 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable</td></tr><tr><td>Ortho-xylene</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS</td></tr><tr><td>Diphenyl diazo methane</td><td>Produced in-house</td><td></td><td>Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Corning reactor</td><td>Corning Proprietary</td><td></td><td>Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A</td></tr><tr><td>Stop watch</td><td>Traceable Calibration Control Company</td><td></td><td>Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works</td></tr><tr><td>Analytical balance</td><td>Denver Instruments</td><td></td><td>Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities</td></tr><tr><td>Dram vials</td><td>VWR</td><td></td><td>2 dram, 4 dram, and 6 dram vials&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Micropipettes</td><td>Eppendorf</td><td></td><td>2-20 &amp;mu;L and 100-1000 &amp;mu;L micropipettes work</td></tr><tr><td>Glass pipettes</td><td>VWR</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>GC-MS</td><td>Shimadzu GC</td><td></td><td>Software associated: GC Real Time Analysis</td></tr><tr><td>GC vials</td><td>VWR</td><td></td><td>Any other providing company works</td></tr><tr><td>Beakers</td><td>Pyrex</td><td></td><td>500 mL beakers&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Syringe pumps</td><td>Sigma Aldrich</td><td></td><td>Teledyne Isco Model 500D</td></tr><tr><td>Relief valve</td><td>Swagelok</td><td></td><td>Spring loaded relieve valve&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>One-way valves</td><td>Nupro&amp;nbsp;</td><td></td><td>10 psi grade</td></tr><tr><td>Two-way straight valves</td><td>HiP</td><td></td><td>15,000 psi grade</td></tr></tbody></table>

continuous flow chemistry: reaction of diphenyldiazomethane with p-nitrobenzoic acid

La tecnologia di flusso continuo è stato identificato come strumentale per economici e ambientali vantaggi sfruttando superior miscelazione, trasferimento di calore e riduzione dei costi grazie alla strategia "scala fuori" in contrasto con la tradizionale "scaling up". Qui, segnaliamo la reazione di diphenyldiazomethane con l'acido p- nitrobenzoico in modalità batch e flusso. Per trasferire in modo efficace la reazione dal batch modalità di flusso, è necessario prima condotta la reazione nel batch. Di conseguenza, la reazione di diphenyldiazomethane è stata studiata in batch in funzione della temperatura, tempo di reazione e concentrazione per ottenere informazioni cinetiche e parametri di processo. Il set-up di vetro flusso reattore è descritto e combina due tipi di moduli di reazione con "miscelazione" e "lineare" microstrutture. Infine, la reazione di diphenyldiazomethane con l'acido p- nitrobenzoico è stato condotto con successo nel reattore di flusso, con fino a 95% conversione di diphenyldiazomethane in 11 min. Questa prova di reazione concetto mira a fornire la comprensione per gli scienziati a considerare la competitività, la sostenibilità e la versatilità nella loro ricerca di tecnologia di flusso.

Reazione di batch Diphenyldiazomethane è stata predisposta secondo letteratura28,29. Il composto è stato cristallizzato da petrolio etere: etile acetato (100:2) e il viola solido cristallino è stato analizzato dal punto di fusione H1 NMR e MS. Le analisi erano costanti con la struttura e riportati i valori della letteratura.
La reazione ...

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Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid

Chimica di flusso trasporta ambientali e vantaggi economici sfruttando la superiore di miscelazione, trasferimento di calore e di vantaggi economici. Qui, forniamo un progetto per trasferire processi chimici da batch in modalità flusso. La reazione di diphenyldiazomethane (DDM) con l'acido p- nitrobenzoico, condotte in batch e flusso, è stato scelto per la prova di concetto.

Chimica di flusso continuo: Reazione di Diphenyldiazomethane con l'acido p- nitrobenzoico

Continuous flow technology has been identified as instrumental for its environmental and economic advantages leveraging superior mixing, heat transfer and ...

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Ethylene Polymerizations Using Parallel Pressure Reactors and a Kinetic Analysis of Chain Transfer Polymerization

We demonstrate a method for high-throughput catalyst screening using a parallel pressure reactor starting from the initial synthesis of a nickel &#945;-diimine ethylene polymerization catalyst. Initial polymerizations with the catalyst lead to optimized reaction conditions, including catalyst concentration, ethylene pressure and reaction time. Using gas-uptake data for these reactions, a procedure to calculate the initial rate of propagation (kp) is presented. Using the optimized conditions, the ability of the nickel &#945;-diimine polymerization catalyst to undergo chain transfer with diethylzinc (ZnEt2) during ethylene polymerization was investigated. A procedure to assess the ability of the catalyst to undergo chain transfer (from molecular weight and 13C NMR data), calculate the degree of chain transfer, and calculate chain transfer rates (ke) is presented.

A protocol for the high-throughput analysis of polymerization catalyst, chain transfer polymerizations, polyethylene characterization, and reaction kinetic analysis is presented.

Polimerizzazione a etilene in reattori a pressione parallele e una analisi cinetica di polimerizzazione a catena Transfer

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Chimica

Palladium N-Heterocyclic Carbene Complexes: Synthesis from Benzimidazolium Salts and Catalytic Activity in Carbon-carbon Bond-forming Reactions

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from benzimidazolium salts. Detailed and generalized protocols are also presented for testing the catalytic activity of such complexes in arylation and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions. Representative results are shown for the catalytic activity of the four complexes in arylation and Suzuki-Miyaura type reactions. For each of the reactions investigated, at least one of the four complexes successfully catalyzed the reaction, qualifying them as promising candidates for catalysis of many carbon-carbon bond-forming reactions. The protocols presented are general enough to be adapted for the synthesis, purification and catalytic activity testing of new palladium N-heterocyclic carbene complexes.

Palladium N-Heterocyclic Carbene Complexes: Synthesis from Benzimidazolium Salts and Catalytic Activity in Carbon-carbon Bond-forming Reactions

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from benzimidazolium salts. The complexes were tested for catalytic activity in arylation and Suzuki-Miyaura reactions. For each reaction investigated, at least one of the four complexes successfully catalyzed the reaction.

Palladio<em&gt; N</em&gt; Complessi di Carbene eterocicliche: Sintesi dei sali di benzimidazolium e attività catalitica in reazioni di formazione di legame di carbonio-carbonio

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from ...

Utilization of Stop-flow Micro-tubing Reactors for the Development of Organic Transformations

A new reaction screening technology for organic synthesis was recently demonstrated by combining elements from both continuous micro-flow and conventional batch reactors, coined stop-flow micro-tubing (SFMT) reactors. In SFMT, chemical reactions that require high pressure can be screened in parallel through a safer and convenient way. Cross-contamination, which is a common problem in reaction screening for continuous flow reactors, is avoided in SFMT. Moreover, the commercially available light-permeable micro-tubing can be incorporated into SFMT, serving as an excellent choice for light-mediated reactions due to a more effective uniform light exposure, compared to batch reactors. Overall, the SFMT reactor system is similar to continuous flow reactors and more superior than batch reactors for reactions that incorporate gas reagents and/or require light-illumination, which enables a simple but highly efficient reaction screening system. Furthermore, any successfully developed reaction in the SFMT reactor system can be conveniently translated to continuous-flow synthesis for large scale production.

A protocol for organic reaction screening using stop-flow micro-tubing (SFMT) reactors employing gaseous reactants and/or visible-light mediated reactions is presented.

Utilizzo di reattori di Micro-tubo di fermata-flusso per lo sviluppo di trasformazioni organiche

A new reaction screening technology for organic synthesis was recently demonstrated by combining elements from both continuous micro-flow and conventional ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the aziridine ring. The utility of bicyclic aziridinium ions, specifically 1-azoniabicyclo[3.1.0]hexane and 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate highlighted in the aziridine ring openings by the nucleophile with the release of the ring strain to yield the corresponding ring-expanded azaheterocycles such as pyrrolidine, piperidine and azepane with diverse substituents on the ring in regio- and stereospecific manner. Herein, we report a simple and convenient method for the preparation of the stable 1-azabicyclo[4.1.0]heptane tosylate followed by selective ring opening via a nucleophilic attack either at the bridge or at the bridgehead carbon to yield piperidine and azepane rings, respectively. This synthetic strategy allowed us to prepare biologically active natural products containing piperidine and azepane motif including sedamine, allosedamine, fagomine and balanol in highly efficient manner.

Bicyclic aziridinium ions such as 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate were generated from 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]aziridine, which was utilized for the preparation of substituted piperidines and azepanes via regio- and stereospecific ring-expansion with various nucleophiles. This highly efficient protocol allowed us to prepare diverse azaheterocycles including natural products such as fagomine, febrifugine analogue and balanol.

Preparazione di stabile biciclico Aziridinium ioni e loro anello-apertura per la sintesi di Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

[(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6: A General and Broadly Applicable Copper-Based Photoredox Catalyst

Our group recently reported the use of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 as a general copper-based photoredox catalyst which proved efficient to promote the activation of a broad variety of organic halides, including unactivated ones. These can then participate in various radical transformations such as reduction and cyclization reactions, as well as in the direct arylation of several (hetero)arenes. These transformations provide a straightforward access to a range of small molecules of interest in synthetic chemistry, as well as to biologically active natural products. Altogether, [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 acts as a convenient photoredox catalyst which appears to be an attractive, cheap and complementary alternative to the state-of-the-art iridium- and ruthenium-based photoredox catalysts. Here, we report a detailed protocol for the synthesis of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6, as well as NMR and spectroscopic characterizations, and we illustrate its use in synthetic chemistry for the direct arylation of (hetero)arenes and radical cyclization of organic halides. In particular, the direct arylation of N-methylpyrrole with 4-iodobenzonitrile to afford&#160;4-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)benzonitrile and the radical cyclization of N-benzoyl-N-[(2-iodoquinolin-3-yl)methyl]cyanamide to afford natural product luotonin A are detailed. The scope and limitations of this copper-based photoredox catalyst are also briefly discussed.

[DPEPhosbcpCu]PF6: A General and Broadly Applicable Copper-Based Photoredox Catalyst

Detailed and general protocols are presented for the synthesis of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6, a general copper-based photoredox catalyst, and for its use in synthetic chemistry for the direct arylation of C-H bonds in (hetero)arenes and radical cyclization of organic halides.

[(DPEPhos) (BCP) cu] PF6: un catalizzatore di Photoredox a base di rame generale e ampiamente applicabile

Our group recently reported the use of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 as a general copper-based photoredox catalyst which proved efficient to promote the ...

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a straightforward strategy for preparing aryl fluorides from aryl amines, via the preparation and conversion of diazonium tetrafluoroborate intermediates. However, significant safety risks exist in handling the aryl diazonium salts when scaling up. In order to minimize the hazard, we present a continuous flow protocol that has been successfully performed at a kilogram scale that eliminates the isolation of aryl diazonium salts while facilitating efficient fluorination. The diazotization process was performed at 10 &#176;C with a residence time of 10 min, followed by a fluorination process at 60 &#176;C with a residence time of 5.4 s with about 70% yield. The reaction time has been dramatically reduced by introducing this multi-step continuous flow system.

A detailed scalable continuous flow protocol is presented to synthesize an aryl fluoride from an aryl amine through the Balz-Schiemann reaction.

Un protocollo di reazione Balz-Schiemann scalabile in un reattore a flusso continuo

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Molecular Orbital (MO) Theory

Source: Tamara M. Powers, Department of Chemistry, Texas A&#38;M University
This protocol serves as a guide in the synthesis of two metal complexes featuring the ligand 1,1&#39;-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf): M(dppf)Cl2, where M = Ni or Pd. While both of these transition metal complexes are 4-coordinate, they exhibit different geometries at the metal center. Using molecular orbital (MO) theory in conjunction with 1H NMR and Evans method, we will determine the geometry of these two compounds.

Molecular Orbital MO Theory: Predicting Geometry of Transition Metal Complexes

Teoria degli orbitali molecolari

Source: Tamara M. Powers, Department of Chemistry, Texas A&#38;M University
This protocol serves as a guide in the synthesis of two metal complexes ...

Didattica

JoVE Science Education

Chimica inorganica

Carboxylic Acids to Methylesters: Alkylation using Diazomethane

Carboxylic acids react with diazomethane in an ether solvent&#160;via alkylation at the carboxylate oxygen atom&#160;to give&#160;methyl esters of the corresponding acid with excellent yields.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 60px;" />
Diazomethane is a yellow gas having a boiling point of &#8722;23 &#176;C. It is conveniently prepared by the action of a base on N-methyl-N-nitrosourea or N-methyl-N-nitrosotoluenesulphonamide.
The esterification mechanism involves the protonation of diazomethane by the carboxylic acid to yield a carboxylate salt and methyldiazonium cation. The methyldiazonium cation is highly unstable due to the presence of N&#8801;N, which&#160;functions as an excellent leaving group.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_2.svg" style="text-align: center; height: 72px;" />
In the final alkylation step,&#160;an SN2 attack on the methyldiazonium ion by the carboxylate anion&#160;produces a methyl ester, along with the elimination of N2 gas.
<img alt="Figure3" src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_3.svg" style="text-align: center; height: 70px;" />
However, diazomethane&#160;is a potentially explosive gas and requires precautions during its handling and storage. It undergoes spontaneous detonation upon contact with rough or scratched surfaces. Therefore, flame-polished glassware and a blast shield are often recommended in reactions involving diazomethane. Moreover, diazomethane is highly toxic as well as&#160;carcinogenic.
Diazomethane decomposes in the presence of heat or light to generate carbenes and eliminate nitrogen.
<img alt="Figure4" src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_4.svg" style="text-align: center; height: 52px;" />

Acidi carbossilici in esteri metilici: alchilazione mediante diazometano

Carboxylic acids react with diazomethane in an ether solvent&#160;via alkylation at the carboxylate oxygen atom&#160;to give&#160;methyl esters of the ...

Chimica Organica

Unità 1

TERMINI E CONCETTI CHIAVE

Hydrolysis of Chlorobenzene to Phenol: Dow Process

Simple aryl halides do not react with nucleophiles under normal conditions. However, the reaction can proceed under drastic conditions involving high temperatures and high pressure&#160;to give the substituted products. For example,&#160;chlorobenzene is converted to&#160;phenol using&#160;aqueous sodium hydroxide at 350 &#176;C&#160;under high pressure by the Dow process. The reaction follows an elimination-addition mechanism involving a benzyne intermediate. Here, the chloride ion is eliminated to generate the benzyne intermediate. The benzyne intermediate then reacts with the base, followed by&#160;an acid workup that&#160;generates phenol as the final product.

Idrolisi del clorobenzene in fenolo: processo Dow

Simple aryl halides do not react with nucleophiles under normal conditions. However, the reaction can proceed under drastic conditions involving high ...

Reactions of Aromatic Compounds

Diazonium Group Substitution with Halogens and Cyanide: Sandmeyer and Schiemann Reactions

Arenediazonium substitution reactions occur when the diazonium group is substituted by various functional groups such as halides, hydroxyl, nitrile, etc. For instance, arenediazonium salts react with copper(I) salts of chloride, bromide, or cyanide to form corresponding aryl chlorides, bromides, and nitriles. These reactions are named Sandmeyer reactions. Although the mechanism of this reaction is complicated, as illustrated in Figure 1, they are believed to progress via an aryl copper intermediate.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12539/12539-PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 275px;" />
Figure 1. The formation of aryl halides and nitriles via the Sandmeyer reaction
The hydrolysis of aryl nitriles into carboxylic acids is very facile. In this context, the Sandmeyer reaction plays a crucial role in converting aryl amines to substituted benzonitrile, as shown in Figure 2.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/12539/12539-PT_Figure_2.svg" style="text-align: center; height: 85px;" />
Figure 2. The conversion of aryl amines to substituted benzonitrile.
Sandmeyer reactions are not used to prepare aryl fluorides and aryl iodides. For aryl fluorides, the arenediazonium salts react with fluoroboric acid to give diazonium fluoroborate in the form of a precipitated salt. As depicted in Figure 3, these residues are isolated, dried, and heated until they decompose to form the corresponding aryl fluorides. Such reactions are named Schiemann reactions. Similarly, arenediazonium salts react with potassium iodide to form aryl iodides.
<img alt="Figure3" src="/files/ftp_upload/12539/12539-PT_Figure_3.svg" style="text-align: center; height: 90px;" />
Figure 3. The formation of aryl fluoride via the Schiemann reaction.

Sostituzione del gruppo diazonio con alogeni e cianuro: reazioni di Sandmeyer e Schiemann

Arenediazonium substitution reactions occur when the diazonium group is substituted by various functional groups such as halides, hydroxyl, nitrile, etc. ...

Chimica di flusso continuo: Reazione di Diphenyldiazomethane con l'acido p- nitrobenzoico

Riepilogo

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