Poiché molti recettori leganti sono idrofili, non attraversano la membrana cellulare e quindi il loro messaggio deve essere trasmesso a un secondo messaggero all'interno. Ci sono diversi percorsi di messaggero secondo, ognuno con il proprio modo di trasmettere informazioni. I recettori accoppiati alle proteine G possono attivare sia il fosfoinositolo che i percorsi di secondo messaggero del fosfonositolo e dell'AMP ciclico (cAMP). Il percorso fosfoinositolo è attivo quando il recettore induce il fosfolipasi C per idrolizzare il fosfolipide, il fosfatidilinositolo (PIP_2),in due secondi messaggeri: diacilglicerolo (DAG) e trifosfato inositolo (IP₃). DAG rimane vicino alla membrana cellulare e attiva la chinasi C proteica (PKC). IP₃ trasloca nel reticolo endoplasmico (ER) e diventa il legame di apertura per i canali permeabili agli ioni di calcio sulla membrana ER- rilasciando calcio nel citoplasma.

Nel percorso cAMP, il recettore attivato induce l'adenilato ciclasi a produrre più copie di cAMP da molecole di adenosina trifosfato (ATP) nelle vicinanze. cAMP può stimolare la chinasi proteica A (PKA), aprire canali permeabili a ioni di calcio e avviare l'enzima-scambio-proteina attivata dal cAMP (Epac).

Simile al cAMP, è il monofosfato di guanosina ciclica (cGMP). cGMP è sintetizzato da molecole di guanosina trifosfato (GTP) quando viene attivata la guanilina ciclica. Come secondo messaggero, cGMP induce la proteina chinasi G (PKG). PKG ha molte funzioni sovrapposte di PKA, tuttavia l'espressione PKG è limitata ai tessuti vascolari, ai polmoni e al cervello.

Fosfatidilinositolo trifosfato (PIP₃) è un secondo messaggero derivato dalla fosforilazione del PIP₂. Questo evento viene attivato quando i fattori di crescita legano il recettore tirosina chinasi (RTK). PIP₃ recluta Akt (aka. proteina chinasi B) alla membrana. Questa chinasi è intimamente coinvolta nella regolazione dei percorsi di sopravvivenza delle cellule, tra cui la proliferazione, l'apoptosi e la migrazione.