Imagerie hybride TEP/IRM de la maladie d’Alzheimer basée sur ¹⁸F-AV-1451

Ce protocole décrit l’utilisation de ¹⁸appareils de TEP/IRM F-AV-1451 pour révéler la pathologie tau et la neurodégénérescence, aidant les neurologues à diagnostiquer la maladie d’Alzheimer, à évaluer sa gravité et à mieux comprendre sa progression et les mécanismes pathologiques sous-jacents.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible caractérisée par un dysfonctionnement cognitif, un déclin des capacités de la vie quotidienne et des changements de comportement, imposant un fardeau économique et social important dans le monde entier. L’une des principales caractéristiques pathologiques de la MA est l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires formés par la protéine tau hyperphosphorylée. La tomographie par émission de positons et l’imagerie par résonance magnétique (TEP/IRM) fournissent des informations structurelles et fonctionnelles détaillées ainsi que des distributions spécifiques de protéines, ce qui en fait un outil de plus en plus précieux pour le diagnostic et la recherche sur la MA. ¹⁸Le F-AV-1451 est un radiotraceur spécialement conçu pour la détection de la protéine tau dans l’imagerie TEP du tissu cérébral. Cette étude présente un protocole détaillé pour la radiosynthèse de ¹⁸F-AV-1451, la préparation des patients, les techniques d’acquisition d’images TEP/IRM et ses applications potentielles dans l’évaluation de la MA. ¹⁸La TEP/IRM F-AV-1451 pourrait aider les neurologues à diagnostiquer la MA, à évaluer la gravité de la maladie et à mieux comprendre ses mécanismes pathologiques. En conclusion, ce protocole fournit une approche sensible, complète et non invasive pour l’évaluation de la MA, offrant des informations précieuses sur la progression de la maladie et la pathologie.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible. Les patients présentent généralement un dysfonctionnement cognitif, un déclin des capacités de la vie quotidienne et des changements de comportement. Avec l’accélération du vieillissement de la population mondiale, la maladie d’Alzheimer est devenue un problème de santé publique majeur. À l’heure actuelle, plus de 50 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie d’Alzheimer. D’ici 2050, la prévalence de la démence devrait tripler à l’échelle mondiale¹. Environ 10,8 % des personnes âgées de 65 ans et plus sont atteintes de démence d’Alzheimer. La prévalence de la MA est d’environ 5 % chez les personnes âgées de 65 à 74 ans, passant à 33,3 % chez les personnes âgées de 85 ans et plus, ce qui en fait l’une des principales causes de décès chez les personnes âgées². Une fois qu’un patient développe la maladie d’Alzheimer, celle-ci impose un fardeau important à la famille³. En raison de son apparition insidieuse, les patients manquent souvent la fenêtre optimale pour le traitement après le diagnostic. Sa détection précoce reste un défi mondial⁴, car l’étiologie exacte n’est pas encore complètement comprise ^5,6. Compte tenu de la complexité de l’étiologie et des voies influençant la MA, il est urgent de mettre en place des stratégies de diagnostic plus précises et plus précoces.

Les méthodes d’imagerie conventionnelles telles que la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont utilisées pour observer l’atrophie ou d’autres changements structurels dans le cerveau, qui peuvent contribuer à des troubles cognitifs. L’IRM, en particulier, offre un meilleur contraste des tissus mous que la TDM et fournit des informations sur la biologie tumorale sans exposer les patients aux rayonnements ionisants, ce qui en fait la modalité d’imagerie préférée pour la^{plupart des troubles} neurologiques6. L’IRM est une technique d’imagerie puissante qui fournit non seulement des informations anatomiques macroscopiques détaillées, mais comprend également diverses méthodes d’imagerie fonctionnelle, telles que l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dépendante du niveau d’oxygène dans le sang (BOLD fMRI), qui peut être utilisée pour observer l’activité cérébrale fonctionnelle⁶. La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie moléculaire non invasive qui permet une analyse semi-quantitative approfondie des processus biologiques dans le cerveau humain. La TEP/IRM hybride peut offrir des avantages par rapport à d’autres techniques d’imagerie pour le diagnostic de la MA⁷, car l’utilisation d’une grande variété de traceurs TEP peut fournir des informations physiologiques supplémentaires pour compléter les images anatomiques IRM ^8,9.

Les enchevêtrements neurofibrillaires formés par l’hyperphosphorylation de la protéine tau sont l’une des caractéristiques pathologiques de la MA, étroitement associée au début de la neurodégénérescence et à la manifestation des symptômes cliniques à la fois spatialement et temporellement⁶. La protéine tau est la protéine associée aux microtubules la plus abondante in vivo et est répandue dans les systèmes nerveux périphérique et central. La progression pathologique de la protéine tau est fortement corrélée au degré de déficience cognitive et a le potentiel de servir de cible thérapeutique pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer⁷. La détection non invasive du dépôt de la protéine tau dans des régions cérébrales spécifiques est précieuse pour la prédiction et le diagnostic précoces de la maladie. L’utilisation de radiotraceurs tau permet de visualiser et de localiser les dépôts de protéines tau dans le cerveau, fournissant un diagnostic différentiel rapide et précis, ainsi qu’un soutien précieux dans le suivi de la progression de la maladie et l’évaluation des traitements cliniques expérimentaux ^8,9.

Plusieurs études ont démontré une relation entre les modifications de protéines spécifiques et les résultats fonctionnels ou morphologiques de l’IRM^10,11. Cependant, il existe peu de rapports sur les analyses combinées utilisant l’imagerie amyloïde/tau et l’IRM fonctionnelle¹². Le nouveau médicament de diagnostic moléculaire ¹⁸F-AV-1451 (7-(6-[¹⁸F]fluoropyridin-3yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole) a été utilisé comme agent de radiodiagnostic pour la détection de la protéine tau dans le tissu cérébral imagé par TEP. La recherche sur l’imagerie TEP tau est encore à son stade de développement, avec seulement quelques traceurs actuellement évalués, notamment ¹⁸F-T807 (¹⁸F-AV-1451), ¹⁸F-T808 (¹⁸F-AV-680)¹³, ¹¹C-PBB3¹⁴, ¹⁸F-THK-5117¹⁵, ¹⁸F-THK-523¹⁶ et ¹⁸F-THK-5105^17,18. ¹⁸Le F-AV-1451 a été mis au point commercialement¹⁹et a été signalé pour être utilisé chez des patients atteints de la MA²⁰, de la paralysie supranucléaire progressive²¹ et de la démence à corps de Lewy²². Le processus de radiosynthèse du ¹⁸F-AV-1451 nécessite une étape de purification complexe pour s’assurer que le produit final répond aux exigences posologiques pour les études d’imagerie clinique²³. Avec l’application croissante des radiotraceurs ^{marqués 18}F dans la technologie d’imagerie TEP, il existe une demande croissante pour la synthèse et le développement de nouveaux radiotraceurs marqués ¹⁸F. Cette étude présente une méthode d’imagerie TEP/IRM tau visant à fournir des informations plus détaillées pour le diagnostic des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique médicale local, et tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit avant de participer. Toutes les études ont été menées dans le respect des principes de la Déclaration d’Helsinki. Tous les sujets ont subi des évaluations neurologiques et neuropsychologiques par un professionnel de la santé dans les trois mois précédant et suivant l’imagerie. Les patients ont été inclus sur la base du critère²⁴ de l’Association de l’Institut national sur le vieillissement-Alzheimer (NINCDS-ADRDA) et du critère²⁵ de l’Association de l’Alzheimer de l’Institut national sur le vieillissement. Les détails des réactifs et de l’équipement utilisés sont répertoriés dans le tableau des matériaux.

1. ¹⁸Synthèse du F-AV-1451

REMARQUE : Suivre les principes de protection biologique et radiologique au travail, ainsi que les principes d’élimination des déchets médicaux et radioactifs, pendant les opérations.

1. Détails synthétiques
   1. Synthétisez 2,5 mL de fluorure [¹⁸F] à l’aide de la réaction nucléaire ¹⁸O(p, n)¹⁸F à l’aide d’un accélérateur de particules, avec des protons à des courants intégrés allant jusqu’à 45 μA bombardant pendant 40 min. Ajoutez du fluorure [¹⁸F] au module de synthèse automatisé via la canalisation de transfert, facilitée par la surpression d’hélium gazeux. Faites fonctionner le module de synthèse dans l’ordre indiqué à la figure 1.
   2. Piéger le fluorure [¹⁸F] sur une colonne échangeuse d’ions (pré-activer avec 1 mL d’éthanol et 2 mL d’eau) tout en retenant l’eau ¹⁸O dans le récipient de récupération.
   3. Laisser la solution de carbonate de potassium du récipient n° 1 (Figure 1) s’écouler à travers les vannes désignées et la colonne d’échange d’ions pour être remplacée par le fluorure [¹⁸F], puis éluer dans le récipient de réaction. Voir le tableau 1 pour les solutions dans les différents navires.
   4. Dissoudre le fluorure [¹⁸F] et un catalyseur de transfert de phase à base de cryptand préchargé dans le récipient n° 2 du récipient de réaction.
   5. Ouvrez la vanne désignée. Soumettre le mélange réactionnel à une distillation sous vide sous soufflage d’azote à 85 °C pendant 8 min, suivi d’un soufflage d’azote à 110 °C pendant 4 min pour éliminer l’eau résiduelle.
   6. Ajouter le précurseur du récipient n° 3 dans le récipient n° 12 et chauffer à 130 °C pendant 10 min. La radiosynthèse de ¹⁸F-AV-1451 est illustrée à la figure 2.
   7. Refroidissez le mélange réactionnel à 50 °C, puis ouvrez les vannes désignées pour rétablir la pression atmosphérique.
   8. Rincer le mélange réactionnel dans le récipient n° 14 à l’aide d’un volume de 3 mL de phase mobile HPLC (solution aqueuse d’éthanol à 25 %, pH ajusté à 2,0) provenant des récipients n° 5 et n° 6. Ouvrez les vannes désignées pour permettre l’entrée du mélange dans la boucle HPLC sous pression d’hélium.
      1. Introduire le produit dans la colonne semi-préparative HPLC et éluer avec la phase mobile à un débit de 5 mL/min. Observez l’éluant à l’aide de compteurs UV (λ = 254 nm) et de radioactivité.
   9. Recueillir le produit dans la fiole à fond rond à l’aide de la vanne prévue à cet effet.
   10. Piéger et retenir le produit à l’intérieur de la colonne C18 (activée par 5 mL d’éthanol et 10 mL d’eau).
   11. Ouvrez la vanne désignée, lavez la colonne avec de l’eau du récipient n° 9 dans le récipient à déchets, puis rincez dans la bouteille de produit avec la solution des récipients n° 8 et n° 7.
   12. Passage du ¹⁸F-AV-1451 à travers une membrane filtrante de 0,22 μm dans le flacon de collecte dans la cellule chaude de distribution sous pression d’hélium.
2. Contrôle qualité
   REMARQUE : Effectuez un contrôle de qualité sur trois lots consécutifs du produit. S’assurer que le contrôle de la qualité du produit répond aux critères de l’édition 2020 de la Pharmacopée de la République populaire de Chine (voir le tableau des matériaux).
   1. Effectuez une inspection visuelle en plaçant le produit derrière du verre au plomb et en inspectant la couleur et la clarté.
   2. Déterminez la valeur du pH du produit à l’aide d’un papier réactif de pH de précision.
   3. Utilisez HPLC pour analyser la pureté radiochimique du produit ^8,16.
   4. Analyser la pureté nucléaire radioactive du produit à l’aide de la méthode du spectromètre gamma¹⁷.
   5. Mesurez la demi-vie du produit avec précision selon la pharmacopée de la République populaire de Chine¹³.
   6. Appliquez une pression de 0,34 MPa sur la membrane filtrante stérile (étape 1.1.12) pour tester son étanchéité et son intégrité.
   7. Effectuer des tests de stérilité et d’endotoxines à l’aide de la culture bactérienne et de la méthode du réactif pour limule²³.
   8. Testez le résidu de catalyseur de transfert de phase à base de cryptand en utilisant la méthode de l’iodoplatinate de potassium. Analyser la teneur en acétone, en acétonitrile et en DMSO du produit à l’aide d’un chromatographe en phase gazeuse ^8,16.
      REMARQUE : Assurez-vous qu’aucun autre pic n’apparaît à l’exception de 0,511 MeV et 1,022 MeV.

2. Lignes directrices préalables à l’examen

REMARQUE : Les participants ont été inclus s’ils avaient une préoccupation actuelle concernant un changement cognitif et s’ils présentaient une déficience dans un ou plusieurs domaines cognitifs tout en maintenant l’indépendance des capacités fonctionnelles²⁵. L’éligibilité exigeait un score de 0 à 20 au mini-examen de l’état mental (MMSE) et une positivité de la protéine amyloïde, confirmée par un rapport Aβ42 ou Aβ42/Aβ40 anormal du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou une tomographie par émission de positrons amyloïde (TEP) positive ^6,20. Les critères d’exclusion englobaient un diagnostic de maladie vasculaire, de dépression, de lésion cérébrale traumatique, de troubles psychotiques ou d’autres conditions associées au déclin cognitif⁵. Les participants présentant des contre-indications aux stimulateurs cardiaques, aux substances ferromagnétiques ou aux objets étrangers présentant un risque de mobilité, ainsi que ceux incapables de subir une imagerie IRM, ont été exclus. D’autres critères d’exclusion comprenaient l’intolérance aux agents de contraste au gadolinium et la présence d’une insuffisance rénale sévère²¹.

1. Demandez aux sujets de s’abstenir de consommer de l’alcool, de la caféine, des médicaments ou tout exercice ou activité intense pendant les 24 heures précédant l’étude. Maintenir un état physiologique stable (p. ex., biorythmes, fonctions cérébrales) pour assurer l’exactitude des données.
2. Laissez les sujets consommer de l’eau et de la nourriture avant l’examen, car ceux-ci n’interfèrent pas avec l’imagerie TEP/IRM tau.
3. Arrêtez les médicaments neurologiques pendant au moins 12 heures avant l’imagerie.
4. Conseillez aux sujets d’éviter de porter des bijoux en métal ou des vêtements avec des boutons ou des fermetures éclair en métal le jour de l’examen.
   REMARQUE : Assurez-vous que le patient est accompagné d’un membre de sa famille, qu’il apporte les dossiers d’examens précédents et qu’il informe le personnel médical de l’utilisation des médicaments.

3. Préparation à la numérisation

1. Vérifiez le formulaire de demande pour confirmer les renseignements généraux, l’objectif de l’examen et le programme. Assurez-vous que tous les préparatifs nécessaires ont été effectués. Enregistrez-vous et archivez les détails.
2. Obtenir le consentement éclairé du sujet ou d’un membre de la famille pour l’imagerie TEP/IRM. Informez le sujet de l’objectif, de la procédure, des risques et des avantages.
3. Effectuez un examen détaillé des antécédents médicaux, notez la taille, le poids et la concentration sanguine du sujet, et confirmez l’absence de contre-indications à l’examen IRM.
4. Établissez un cathéter intraveineux dans une veine superficielle périphérique ou accédez à un cathéter portuaire.
5. Avant d’administrer le ¹⁸F-AV-1451, vérifiez à nouveau toutes les informations pour éviter les erreurs.
6. Injecter ^{lentement 18}F-AV-1451 à raison de 3,7 à 5,5 MBq/kg par voie intraveineuse. Rincez le tube avec une quantité appropriée de solution saline pour minimiser les résidus de traceurs radioactifs. Appliquez une compression sur le site d’injection pour éviter les fuites de liquide.
7. Notez le moment de l’injection, le site et l’activité.
8. Une fois l’injection terminée, amorcez la fermeture audio-visuelle. Tamisez les lumières dans l’attente
   et réglez la température à environ 22 °C. Demandez au sujet de se reposer au lit les yeux fermés pendant 80 minutes, en évitant de parler, de manger ou de mâcher pendant cette période.

4. Imagerie TEP/IRM

1. Demandez au sujet et à son compagnon d’enlever tous les objets métalliques, y compris les téléphones portables, les couvre-chefs, les prothèses dentaires, les lunettes, les montres, les portefeuilles et les pièces de monnaie, avant l’examen. N’autorisez pas les fauteuils roulants, les civières, les lits d’examen, les bouteilles d’oxygène ou l’équipement de surveillance dans la salle d’examen.
2. Fournissez des bouchons d’oreille au sujet et placez-le en décubitus dorsal sur la table de TEP/IRM avec une bobine tête/cou entourant la région cervicale. Utilisez un appui-tête spécialisé ou un coussinet éponge pour stabiliser la tête, minimiser les mouvements et assurer le confort.
   REMARQUE : Administrer une dose appropriée de médicament sédatif, si nécessaire, en fonction de l’évaluation neurologique.
3. Positionnez le sujet avec les bras baissés et demandez-lui d’utiliser le dispositif d’alarme en cas d’inconfort.
4. Examinez les images pour confirmer que la tête est centrée dans le scanner, alignée avec le centre de la bobine et positionnée de manière cohérente par rapport au cou.
5. Utilisez une bobine d’union tête et cou à 8 canaux pour l’imagerie.
6. Acquérez des séquences volumétriques pondérées en T1 cérébrales 3D avec une haute résolution et un rapport signal/bruit (SNR) élevé à l’aide d’une séquence dégradée rappelée. Définissez les paramètres suivants :
   1. Temps de répétition (TR) = 8,5 ms ; Temps d’écho (TE) = 3,2 ms ; Temps d’inversion (TI) = 450 ms ; Angle de retournement = 12° ; Taille du voxel = 1 × 1 × 1 mm³ ; Champ de vision (FOV) = 256 mm ; Taille de la matrice = 256 × 256 ; Épaisseur de la tranche = 1 mm.
   2. Acquisition de séquences axiales pondérées en T2 avec les paramètres suivants : TR = 6837 ms ; TE = 132 ms ; Angle de retournement = 142° ; Champ de vision = 240 mm ; Taille de la matrice = 416 × 416 ; Épaisseur de la tranche = 5 mm.
      REMARQUE : La TEP utilise une seule position de lit, couvrant tout le cerveau, du foramen magnum au sommet du crâne.
7. Acquérez des images TEP de 20 minutes simultanément.
8. Effectuez un balayage TEP en mode d’acquisition 3D.
9. Utilisez le balayage volumétrique pour l’imagerie TEP.
10. Effectuez une correction de l’atténuation de l’imagerie IRM à l’aide d’une séquence d’impulsions à temps d’écho zéro (ZTE) pour segmenter l’os, l’air et les tissus mous.
11. Acquérir des données TEP à l’aide de la maximisation des attentes de sous-ensembles ordonnés en temps de vol (OSEM) pour la reconstruction d’images^20,23. Utilisez les paramètres suivants :
    1. Taille de la matrice = 192 × 192 ; 28 sous-ensembles avec 6 itérations ; Champ de vision = 350 × 350 mm ; Pleine largeur à mi-hauteur (FWHM) = 3,0 mm.
12. Calculer la valeur d’absorption normalisée (VUS) à l’aide de la formule^20,23 :
    SUV = (Activité de la sphère (Bq/ml) × Poids corporel (kg)) / Dose injectée.

5. Interprétation de l’image

1. Évaluer visuellement toutes les images TEP/IRM de manière indépendante par au moins deux médecins nucléaires expérimentés sans connaissance du diagnostic clinique.
2. Identifier les lobes cérébraux présentant des changements structurels anormaux et un dépôt de protéines.
3. Répétez l’évaluation visuelle jusqu’à ce qu’un consensus final soit atteint.
4. Définir un « balayage positif » comme une augmentation de ^{l’absorption de 18}F-AV-1451 dans l’une ou l’ensemble des régions corticales. Définir un « balayage négatif » comme l’absence d’absorption de ¹⁸F-AV-1451 dans toutes les régions corticales.
5. Définir l’atrophie du lobe temporal médial, en particulier de l’hippocampe à l’IRM, comme une neurodégénérescence^20,25.

¹⁸Résultats de la synthèse du F-AV-1451
La synthèse en une étape de ¹⁸F-AV-1451 dans des conditions de réaction optimisées a augmenté le rendement de synthèse à 25,7 % ± 5,8 %. Le temps de réaction total était de 70 min. Un spectre HPLC et UV semi-préparatif typique est illustré à la figure 3, où le pic 2 représente le pic du produit.

Résultats des tests de qualit...

Dans ce manuscrit méthodologique, nous avons présenté une radiosynthèse actualisée de ¹⁸F-AV-1451 pour l’imagerie TEP tau et les techniques d’acquisition d’images TEP/IRM ¹⁸F-AV-1451, et fourni l’utilité potentielle de ¹⁸F-AV-1451 TEP/IRM pour l’évaluation de la MA. La TDM ou l’IRM cérébrale conventionnelle fournit généralement une évaluation structurelle anatomique macroscopique, ce qui limite l’évaluation de la progression de ...

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Ce travail a été soutenu par des subventions du Plan clé de recherche et de développement de la province du Liaoning (2019JH/10300010) et du Programme de recherche fondamentale appliquée de la province du Liaoning (2022JH2/101500011).