34.10 : Abnormal Proliferation

Las células tienen genes especiales llamados genes supresores de tumores que pueden neutralizar el efecto de las alteraciones genéticas dañinas y prevenir la proliferación celular descontrolada.

Por ejemplo, p53 es un gen supresor de tumores que mantiene un nivel basal de expresión en condiciones celulares normales.

La proteína Mdm2 actúa como un regulador negativo de la actividad de p53. Se une al dominio funcional de la proteína p53, reduciendo su actividad transcripcional.

Mdm2 también exhibe actividad ubiquitina ligasa específica de p53 y cataliza la unión de ubiquitina a p53. Las proteínas p53 poliubiquitinadas son entonces reconocidas y degradadas por el proteasoma, manteniéndolo en niveles extremadamente bajos dentro de la célula.

Sin embargo, cuando las células se encuentran con condiciones anormales como el estrés celular o la estimulación mitogénica excesiva, se induce al gen p53 a reforzar su actividad de supresión tumoral.

Por ejemplo, la sobreexpresión del factor de transcripción Myc en el nucléolo desencadena la acumulación de una proteína supresora de tumores llamada Arf.

Arf se une directamente a Mdm2, inhibiendo su actividad de ubiquitina ligasa y secuestrándola en el nucléolo, liberando así p53 activo en el nucleoplasma.

A continuación, el p53 activo se une a secuencias específicas de ADN e induce la expresión de sus genes diana que pueden desencadenar una reparación acelerada del ADN, detener el ciclo celular o inducir la apoptosis celular, evitando así una mayor propagación de las células dañadas.

Sin embargo, cuando los cambios genéticos o epigenéticos alteran la actividad de p53, se produce el colapso de los mecanismos protectores de la célula. Estas células comienzan a proliferar de forma agresiva y forman tumores.

Además, la sobreexpresión de Mdm2 también se observa con frecuencia en los liposarcomas. Aunque estos tumores conservan el gen p53 normal, el aumento de los niveles de Mdm2 mantiene a p53 en un estado inactivo, por lo tanto, restringe su actividad de supresión tumoral.