En 1866, Gregor Mendel publicó los resultados de sus experimentos de cría de plantas de guisantes, proporcionando evidencia de patrones predecibles en la herencia de características físicas. La importancia de sus hallazgos no fue inmediatamente reconocida. De hecho, la existencia de genes era desconocida en ese momento. Mendel se refirió a las unidades hereditarias como "factores".

Los mecanismos que subyacen a las observaciones de Mendel —la base de sus leyes de segregación y combinación independiente— siguieron siendo esquivos. A finales del siglo XIX, los avances en las técnicas de microscopía y tinción permitieron a los científicos visualizar la mitosis y la meiosis por primera vez.

A principios de 1900, Theodor Boveri, Walter Sutton y otros propusieron independientemente que los cromosomas podrían ser la base de las leyes de Mendel, la teoría cromosómica de la herencia. Investigando erizos de mar y saltamontes, respectivamente, Boveri y Sutton observaron sorprendentes similitudes entre los cromosomas durante la meiosis y los factores de Mendel.

Al igual que los factores de Mendel, los cromosomas vienen en parejas. Rememorando la ley de segregación de Mendel, estas parejas se separan durante la meiosis de tal manera que cada gameto (por ejemplo, espermatozoides u óvulos) recibe un cromosoma de cada par. Los pares de cromosomas se segregan independientemente unos de otros, correspondientes a la ley de combinación independiente de Mendel.

La primera evidencia concreta para la teoría cromosómica de la herencia vino de uno de sus críticos, Thomas Hunt Morgan. Morgan descubrió que una mutación que afectaba el al color de los ojos de las moscas de la fruta fue heredada de manera diferente por las moscas macho y hembra, y demostró que este rasgo estaba determinado por el cromosoma X.

Ahora sabemos que los factores de Mendel son segmentos de ADN, llamados genes, en ubicaciones cromosómicas específicas. La combinación independiente de genes en diferentes cromosomas es una consecuencia de la disposición aleatoria de cromosomas en la línea media de una célula durante la metafase I, que determina qué genes se segregan en las mismas células hijas. Cada par homólogo de cromosomas migra independientemente de los demás. La ley de segregación corresponde al movimiento de los cromosomas durante la anafase I, lo que garantiza, en condiciones normales, que cada gameto reciba sólo una copia de cada cromosoma distribuido aleatoriamente.