Bu çalışma Hollanda Bilimsel Araştırma Örgütü bir VICI hibe (Merel Kindt) tarafından desteklenmektedir.

Etik deyimi: Bizim doktor onaylı protokol insan katılımcıların test için Amsterdam Üniversitesi&#39;nde Psikoloji Bölümü Etik Komitesi gereksinimlerini karşılar. Korku güçlendirilmis¸tir irkilme ve Şok Elektrotlar 1. Eklenti <ol><li> Deneysel ayar ses zayıflatılmış katılımcıların odası ve ayrı bir deneyci odadan oluşmaktadır olun. </li><li> Fizyolojik yanıtlar kayıt ve izleme yanı sıra katılımcılara deneysel komut sunmak için dört ekranları ile iki bilgisayar kullanın. </li><li> EMG elektrotları çift taraflı yapışkan yaka takın. </li><li> Sağ ya da sol göz altında ve alkol bez kullanarak alnına katılımcının cilt temizleyin. Onların gözleri potansiyel göz tahrişine önlemek için kapalı tutmak için katılımcılara söyleyin. </li><li> Son derece iletken elektrolit ge ile EMG elektrotları merkezini doldurunBir şırınga kullanılarak l. Bu olumsuz kayıtları etkileyebilir jel içindeki hava kabarcıkları, riskini artırır gibi art arda jel küçük miktarlarda uygulayarak elektrotlar doldurmaya çalışmayın. </li><li> Ileri bakışları öğrenci doğrultusunda sağ veya sol gözün alt göz kapağı altında EMG elektrotları birini takın. Alt göz kapağı eğrilik takip eden 2 cm birinci yanal - yaklaşık 1 saniye bir takın. Yaklaşık 1 cm saç çizgisi altında alnına bir kara başvuru takın. Kas elektrotlar göreli Optimal yerleştirme bireysel ayarlamalar gerekebilir. </li><li> Şok elektrotlar iletken jel bir damla uygulayın ve naylon Velcro kayışı kullanarak sol üst bileğinde ekleyebilirsiniz. Kayış çok sıkı olmadığından emin olun. </li><li> Tek tek her bir katılımcı için 2-msn elektrik çarpması yoğunluğunu ayarlayın. Şok &quot;rahatsız ama acı değil&quot; olmalıdır katılımcıları bilgilendirmek. </li><li> Manuelly şokları tetikleyecek. 1 mA şiddetinde başlayın ve tek şokları tetikleyen devam - yavaş yavaş 2 veya 3 mA artışlarla yoğunluğu artan - katılımcı şok &quot;rahatsız ama acı değildir&quot; olduğunu gösterir kadar. </li><li> Nihai şok seviyesini yazın ve deney geri kalanı boyunca bu düzeyde tutmak. </li></ol> 2. Korku Toplama - 1. Gün Süre yaklaşık 45 dakika. <ol><li> Şokların teslimat ve propranolol HCI olası yönetimi hakkında katılımcılara söyleyin. Ayrıca propranolol HCI hipertansiyon tedavisinde kullanılır onları bilgilendirmek. Yazılı bilgilendirilmiş onam edinin. </li><li> Sağlık ve kontra-göstermektedir propranolol HCI 40 mg tek doz alarak herhangi bir koşullarına ilişkin katılımcıların Ekran: gebelik, nöbet bozukluğu, solunum bozukluğu, kardiyovasküler hastalıklar, birinci basamak yakınları kardiyovasküler hastalıklar, diabêtes, karaciğer ya da böbrek bozukluğu, bir anti-depresan ilaç veya psikoz mevcut kullanım. </li><li> Elektronik sfingomanometre kullanarak kan basınçları ve kalp hızı ölçümleri alın. Kollu kendi kolunu kaldırın ve üst kol üzerinde güvenli bir şişme manşet koymak isteyin. Dinlenmek ve kol biraz kendi kalbinizle aynı seviyede eğildi ve bir masa ya da diğer düz bir yüzey üzerinde rahatça dinlenme ile oturup katılımcılara söyleyin. BP deneyde dahil 60 BPM üzerinde 90/60 mmHg ve kalp hızı üzerinde olmalıdır. </li><li> Devlet-Sürekli Kaygı Envanteri 44 ve katılımcı tıbbi temizlenir Anksiyete Duyarlılığı İndeksi 45 uygulayınız. Klimalı uyaranların gibi örümcekler fotoğraflarını kullanırken aynı zamanda Örümcek Fobik Anketi 46 yönetmek. </li><li> Bir bilgisayar ekranı önünde katılımcıları yerleştirin ve EMG ve şok elektrotlar takın (Korku güçlendirilmis¸tir irkilme bir bölümü 1 &quot;Ek bakınd Şok Elektrotlar &quot;). </li><li> İki farklı öğrenme prosedürleri kullanın - adımlar 2.6.1 ve 2.6.2 bakınız. Onlar bilgisayar ekranında göreceksiniz iki farklı resimler hakkında katılımcıları bilgilendirmek. Gördüklerini resim ve ne zaman bir şok alındığında arasındaki ilişkiyi izlemek için onları bilgilendirin. <ol><li> Sigara Asimptotik Öğrenme: Diğer şok takip asla ise resimlerin bir çoğu elektrik çarpması tarafından takip edilecektir katılımcılara bilgilendirin. </li><li> Asimptotik Öğrenme: iki resim her zaman elektrik çarpması tarafından takip edilecektir ve hangi resim şok ardından asla katılımcıları bilgilendirin (yani, korku öğrenme talimatı). </li></ol></li><li> Onlar kulaklıklar aracılığıyla duyacaksınız yüksek sesler hakkında katılımcıları bilgilendirmek. Sesler hiç dikkat etmelerini Sipariş. </li><li> Elektrik çarpması Duri beklentisini rapor katılımcılara talimatBir fareyi kullanarak ve kendi beklentisini teyit etmek için uyaran başlangıcı aşağıdaki 5 saniye içinde sol fare düğmesine basmak için sürekli derecelendirme ölçekleri üzerinde bir imleci tüm resimlerin sunumu ng. Emin olun ölçekler &quot;kesinlikle elektrik çarpması&quot; ile &quot;belirsiz&quot; ile &quot;kesinlikle hayır elektrik çarpması&quot; etiketli 11-nokta oluşur. Resimlerin onların dikkatini katılımcıları desteklemek amacıyla bilgisayar ekranının alt kısmında sürekli terazi sunun. Resim yok ne zaman imleç otomatik olarak &quot;belirsiz&quot; konumuna dönmelidir. </li><li> Ekranda gözlerini tutmak ve önlerinde masasında bileklerinizi rahat bir pozisyonda yerleştirilir iki kol ile mümkün olduğunca hareketsiz oturmak katılımcıların yönlendirin. Kulaklık takın. Işıkları loş ve kapıyı kapattı. Diğer odadan deney başlatın. </li><li> Korku edinimi sırasında iki resim biri ile birlikte sonlandırırşok: CS1, diğeri şok takip asla oysa: CS2. Edinimi sırasında korku dernek güçlendirmek için korku ilgili uyaranlara yararlanın. - 1201 IAPS numaraları 1200: örümcekler örnek resimler için. </li><li> 8 saniye CS1 ve CS2 hem sunun. Yüksek sesler veya probları irkilme - 40 msn ve 104 dB - CS başlangıcından sonra 7 saniye sunulmaktadır; ve CS1 için, bu 500 msn sonra 2-msn elektrik çarpması tarafından takip edilmektedir. </li><li> İlk irkilme reaktivite azaltmak için on temel irkilme sondaları sunarak öğrenme gerçek korkuyu Başlangıç: <ol><li> Sigara Asimptotik Öğrenme: 6 CS1 denemeleri bir şok ile takviye edilir - birinci ve beşinci deneme güçlendirilmemiş şunlardır:% 75 takviye planı üzerinde 8 CS1 çalışmaların toplam sunun. Bundan başka, bu 8 CS2 denemeleri yanı sıra arası deneme-aralıklarında 8 NA denemeler. </li><li> Asimptotik Öğrenme: 100% takviye planı üzerinde 3 CS1 çalışmaların toplam sunun: Tüm CS1 denemeler r vardırBir şok einforced. Ayrıca mevcut 3 CS2 denemeleri de 3 gürültü yalnız arası deneme-aralıklarında sondaları (NA) irkilme. </li></ol></li><li> CS1 ve CS2 genelinde katılımcı olarak resim atama dengeliyor. CS2 - - hiçbir deneme-tipi iki katından fazla tekrarlar böyle NA CS1 blokları içinde deneme türü sırasını Rastgele. Katılımcılar bir siyah ekran görüntülemek sırasında - - 15 sn 20 sn ve 20 sn ortalama 25 saniye arasında inter-deneme-aralıkları Vary. </li><li> Deney tamamlandıktan sonra elektrotları ayırmak ve katılımcılar jel temizleyin verelim. </li><li> Eksi 5 (yani, tatsız) 5 (yani, hoş) arasında değişen 11 maddelik değerlendirme ölçekleri üzerinde şok bir hoşluk yargılamak için katılımcılara söyleyin. </li><li> Açıkça onlar CS-ABD kontenjan tutulmasını artırmak amacıyla korku edinimi sırasında öğrendiklerini hatırlamak şu günlerde yanı sıra katılımcılara talimatyanlışlıkla sonraki test sırasında farklı bir acil düzeni bekliyor onları engellemek için. Ayrıca, 12 saat boyunca egzersiz kafein ve alkolden kaçınmak için katılımcıların talimat, ertesi gün tükürük örnekleri kolaylaştırmak ve gıda ve 2 saat boyunca fırçalama su yanı sıra sigara ve diş dışındaki içecekler önlemek için bir sonraki oturuma önce . </li><li> Iyice kullanıldıktan sonra su ile temizleyin elektrotlar: AgCl tabakasının herhangi bir bölümünü çizmeden tüm jel kurtulmak. Temizlikten sonra suyu silmeyin ama sonraki katılımcı üzerinde elektrotlar farklı bir dizi kullanmak ve diğer set zaman içinde kurumaya bırakın. </li></ol> 3. Bellek Yeniden - 2. Gün 105 dakika hakkında Süresi. <ol><li> Rasgele katılımcıları koşullar göz önüne alındığında mümkün olduğunca yakın STAI puanları üzerinde eşleştirilir kısıtlama propranolol HCI veya plasebo hap durumu ya atamak özelliği anxiet kiy sağlamlaşmasını 47 kesintiye korkusu azaltıcı etkileri belirler. Klimalı uyaranların gibi örümcekler fotoğraflarını kullanırken de SPQ puanları katılımcıları eşleştirin. </li><li> Kan basıncı ve kalp hızı ölçümleri yanı sıra tükürük örnekleri elde: sadece yaklaşık 3 dakika ağızlarına çubukla yerleştirmek için katılımcılara talimat. Çıkarılmasından sonra, eksi 25 ° C de Salivettes tutun. </li><li> Propranolol no-reaktivasyonu koşulu için 4.8.1 adıma gidin. </li><li> (Bkz bilgisayar ekranı önünde katılımcıları yerleştirin ve EMG ve şok elektrotları eklemek bölüm 1 &quot;Korku güçlendirilmis¸tir irkilme ve Şok elektrotlar Ek&quot;). Şok yoğunluğu aynı kalacağını katılımcılara bildirin. </li><li> Aynı iki resim, bilgisayar ekranında sunulacak katılımcılara bilgilendirin ve önceki gün öğrendiklerini hatırlamak isteyin - aga resim biri olacakçoğu (yani, olmayan asimptotik öğrenme) ya elektrik çarpmasına ya da diğer ise tüm (yani, asimptotik öğrenme) olgularda takip şoka takip asla. Tüm resimlerin sunumu sırasında elektrik çarpması beklentisini rapor katılımcıları bilgilendirin. Kulaklık takın ve ışıkları loş. Kapıyı kapatın ve diğer odadan denemeyi başlatın. </li><li> İlk irkilme reaktivite azaltmak için 10 temel irkilme sondaları sunarak bellek reaktivasyonu başlayın. Sonraki bir tek NA deneme ardından tek Katkısız CS1 deneme sunuyoruz. </li><li> Deneysel set-up katılımcıları ayırın ve onları jel temizleyin verelim. Diğer masanın arkasında onları Seat. </li><li> &quot;Çift-kör&quot; plasebo hap veya propranolol HCI 40 mg oral dozunu. Pills çalışmanın bir eczane veya iş arkadaşı bağımsız kör olmalıdır. Protokol i bilen çağrı Ayrıca bir hekimilaç uygulamasından sonra gerekli gördüğü s. <ol><li> &quot;Tek-kör&quot; propranolol no-reaktivasyon durum için propranolol HCI 40 mg oral dozunu. </li></ol></li><li> Yaklaşık 90 dakika arasında bir bekleme süresi yerleştirin. Okumak için katılımcılar dergi sunun. Bu arada elektrotlar temizleyin. </li><li> Yine BP ve kalp hızı ölçümleri yanı sıra tükürük örnekleri elde. </li></ol> 4. Test - 3. Gün Süre yaklaşık 45 dakika. <ol><li> BP ve kalp hızı ölçümleri alın. </li><li> Bilgisayar ekranı önünde katılımcıları yerleştirin ve EMG ve şok elektrotları takın. Yine şok yoğunluğu aynı kalacağını katılımcılara rapor. </li><li> Aynı iki resim, bilgisayar ekranında sunulacak katılımcıları bilgilendirin. Yine tüm resim sunumu sırasında elektrik çarpması beklentisini rapor katılımcılara talimats. Kulaklık takın ve ışıkları loş. Kapıyı kapatın ve diğer odadan denemeyi başlatın. </li><li> 10 temel irkilme sondaları sunarak deney başlatın. Nesli sırasında yaklaşık 12 Katkısız CS1 ve CS2 denemeler yanı sıra 12 NA denemeler sunuyoruz. Iadesini: nesli sonra katılımcılar üç unsignaled ABDnin olsun. Eski haline testi: Yine unsignaled ABDnin şu yaklaşık 4 Katkısız CS1 ve CS2 denemelerin yanı sıra 4 NA denemeleri katılımcılara sunmak. </li><li> Elektrotları ayırın ve katılımcılar jel temizleyin verelim. Deneyde katıldıkları için katılımcılara küçük bir miktar ödemek. Suyla iyice elektrotları temizleyin. </li></ol>

Yazarlar ifşa hiçbir şey yok.

Çalışmaların bir dizi biz sürekli cinsiyet ayrımı olmaksızın, göstermek, ya önce ya da bellek reaktivasyonu sonra uygulanan noradrenerjik beta-bloker propranolol 40 mg etkin bir (yani, defansif irkilme tepkisi) yanıt klimalı korku nötralize. Eski haline, yenileme, spontan iyileşme ve hızlı yeniden kazanılması - - nüks dört mekanizmalarının hiçbiri propranolol 27-32,37-39 ile sağlamlaşmasını kesintiye sonra gözlenmiştir. Bu korku-nötralize etkileri sadece defansif irkilme tepkisi gözlendi dikkat çekicidir, ancak tehdit beklentisi değerlendirmesi için de deri iletkenliği için ne. SCR için genel desenler önemli ölçüde beklentisi değerlendirmesi sapma yoktu elektrodermal klima verileri burada rapor edilmemektedir. İnsan korku klima araştırmada, şartlandırılmış birden endeksleri yanıt (örneğin, ABD-beklentisi, SCR, irkilme response, öğrenci dilatasyon, sinirsel aktivite), genellikle çapraz doğrulama 48 nedenlerle elde edilir. Ancak, bu farklı tepki düzeyleri mutlaka uyum içinde hareket etmeyen ve hatta birbirlerini 3,27-32,34,37,49 gelen ayırmak olabilir inandırıcı kanıtlar vardır. Irkilme tepkisi negatif değerlik bir ABD ile ilişkilidir ve genellikle nötr veya pozitif değerlik USS 49,50 (örn, vibrotactile stimülasyon ya da gözlenen edilemez bir CS yanıt kuvvetlendiği bir otomatik savunma refleksi olduğunu unutmayın reaksiyon süresi görev). Bu nedenle, defansif irkilme refleksinin kuvvetlenmesi caydırıcı klima 34 güvenilir ve belirli bir dizin olduğunu. Buna karşılık, SCR Klima bakılmaksızın ABD 49,50 valansını oluşabilir. ABD duygusal değerlik SCR değiştirmez göz önüne alındığında, elektrodermal klima beklenti uyarılma bir non-spesifik ölçüsüdür. Bu nedenle SCR daha az s inanıyorumİnsan caydırıcı condition araştırma davranış ölçümü olarak uited. Klinik uygulamaya bu bulguları çeviren üzerinde spekülasyon varsa, çeşitli konularda ve potansiyel sınırlamalar dikkate alınmalıdır. Birincisi, bu noradrenerjik beta-bloker ile bir farmakolojik manipülasyon toparlamalarına veya toparlamalarına müdahale amaçlayan davranışsal prosedür benzer bir etkiyi nötralize edip süreci bozmak için gerçekten gerekli olup olmadığı sorgulanabilir. Propranolol düşük dozda bir tek seans tedavi açıkça toksik olmasına rağmen, tamamen davranışsal prosedür her zaman bir farmakolojik müdahale üzerine tercih edilir. Tükenme eğitim toparlamalarına 51 pencere içinde sunulan alternatif bir yöntem gerçekten var. Çeşitli çalışmalar Schiller ve ark. 29,52-54 bu orijinal bulguları çoğaltmak ama 55,56 görmek için ancak başarısız oldu. Bu çelişkili sonuçlar ek olarak, birreaktivasyon prosedürü içinde yok olma diğer potansiyel sınırlama klinik pratikte korku tepkisi genellikle tek seans poz tedavi bitmedi olacaktır. Korku 57 azalır önce Örneğin, TSSB hastaları için hayali maruz kalma geleneksel on seans sürer. Böylece, hatta tamamen davranışsal müdahale göre basit bir farmakolojik tedavinin belirgin dezavantajları kabul, biz bellek toparlamalarına ve noradrenerjik manipülasyon toparlamalarına penceresinde nesli daha uygun gibi görünüyor inanıyorum. İkinci konu bellek sağlamlaşmasını tetiklemek için en uygun koşulları ile ilgilidir. Korku davranışsal ifade aracılık mekanizmaları açıkça toparlamalarına 31,32,58-62 sürecini arabuluculuk mekanizmalarının ayrışmış olduğunu giderek artan kanıtlar mevcuttur. Örneğin, son hayvan çalışmaları diferansiyel ve ayrışabilir r ortayaDaha önce şartlı korku anıları 63,64 ifadesi, istikrarsızlaştırılmasını ve restabilization aracılık bazolateral amigdala eceptors. Toparlamalarına 63 gerçekleşmesi için korku Belleğin bir davranış ifadesi, sadece (yani, bir bellek iz erişimi) bellek reaktivasyonunu aracılık işlemlerinde ayrışmış değil, aynı zamanda vazgeçilmez olmak değil gibi görünüyor. Gibi, bellek reaktivasyonu sırasında ifade bellek iz kararsız bir faz girer konusunda bilgilendirici değil korkuyorum. Bellek istikrarsızlaştırma restabilization sürecine müdahale etmek noradrenerjik beta-bloker için bir ön koşul olduğunu göz önüne alındığında, önemli bir soru klinik pratikte başarılı bellek istikrarsızlaştırma sonucuna nasıl olduğunu. Bulguların bir konak sağlamlaşmasını teşvik ve bellek alma ya da yeni bir bellek 40,65 konsolide birinden sağlamlaşmasını demarcating önemli bir faktör mem sırasında uyarılan tahmin hatası derecesi olduğunu göstermektedirORY alma 31,32. Ama objektif kriter klinik uygulamada tahmin hatası optimal derecesini belirlemek için kullanılabilir olduğunu verilen, mevcut laboratuvar bulguları kolayca tedavi protokollerine tercüme edilemez. Klinik uygulamaya nörobilim edebiyat çevirmek için bir başka zorluk paradigmanın ekolojik geçerliliğini ilgilidir. (resimli şok yani, ton şok) bozmakta toparlamalarına kanıtlar esas nispeten yeni (bir gün eski) ve basit korku anılar için hayvanlarda ve insanlarda gösterilmiştir. O cued korku klima için laboratuvarda gösterilmiştir gibi TSSB hastalarında olduğu gibi, eski güçlü ve geniş bellek ağlarının sağlamlaşmasını bozan etkili olduğu aşikar değil. Ayrıca bağımlı değişken ile ilgili bu hayvan ve insan laboratuvar çalışmaları gözlemler anksiyete bozukluğu olan hastalara genelleme olmadığı henüz belli değil. korku yenidenducing etkileri bugüne kadar ağırlıklı olarak caydırıcı klima davranışsal ifadesi için gösterilmiştir (örneğin, kemirgenler ve insanlarda defansif irkilme refleksinin davranışı dondurma) biz sıkıntı da sübjektif duyguları belirgin bir noradrenerjik abluka ile nötralize olduğunu göstermiştir tek bir istisna dışında, Bellek toparlamalarına 37. Bu laboratuvarda bu korku azaltıcı etkileri anksiyete bozukluğu olan hastaların korku ve kaçınma davranışı özelliği tipik deneyimleri göstergesidir olup olmadığı sorgulanabilir. Gelecekteki araştırmalar mevcut bulgular gerçekten davranışları, anksiyete bozuklukları merkezi belirtilerden biri kaçınmaya genelleme olup olmadığını araştırmak gerekir. Pavlov caydırıcı klima prosedürü korku öğrenme ve hafıza temel mekanizmaları incelemek için mükemmel bir araçtır olmasına rağmen Özetle, biz kolayca klinik uygulamaya laboratuvar bulguları çeviremiyor. anlayışlar biz hSadece yeniden birleştirilmesiyle dayalı tedavilerin geliştirilmesi için bir başlangıç ​​noktası olarak kabul edilmesi mümkün olan en iyi, sınır ve hafıza yeniden birleştirilmesiyle için gerekli koşulları elde edilmiştir ave. Öte yandan, tükenme eğitimi kapsamlı araştırmalar hala anksiyete bozuklukları ve diğer ilgili bozukluklar için en etkili tedavilere ait nesli tabanlı pozlama müdahaleler, sonuçlandı. Bellek toparlamalarına ve noradrenerjik abluka etkin bir aşırı ve mantıksız korkuları azaltmak için umut verici yeni bir müdahale toparlamalarına noktaları bozan, yok olma öğrenme anksiyolitik etkisinin gölgeleyen göz önüne alındığında.

Beynimiz öğrenmek için programlanmış bulunmaktadır. İnsanlar iyi tehlike yordayıcılarını öğrenmek için potansiyel yaşam tehlikeleri ve belki de daha önemli öğrenme yeteneği ile donatılmıştır. Pavlov caydırıcı klima insanlarda değil, aynı zamanda organizmaların 1,2 geniş bir yelpazesinde sadece öğrenme ilişkisel korku incelemek için mükemmel bir araçtır. Bu prosedür bir zararlı veya zararlı koşulsuz uyaran (ABD), tipik olarak hafif bir elektrik şoku ile (örneğin CS, bir ton veya resim) zararsız biyolojik nötr şartlandırılmış uyaran sunma içerir. CS ABD güvenilir bir prediktörü olursa, CS korku ifadeleri olarak kavramlaştırılır, (insanlarda irkilme refleksi sıçanlarda dondurma ve potansiyelize, örneğin) türleri tipik şartlandırılmış davranışsal tepkiler olacaktır (bu kritik yorumlar için 3&#39;e bakın terminoloji). Sadece caydırıcı klima araştırması, moleküler ve hücresel daha iyi anlaşılması için ekleseilişkisel korku öğrenme ve bellek 4 süreçleri ama aynı zamanda anksiyete bozukluklarının 5 etiyolojisi ve seyrini anlamak için bir temel sağlar. O söz ayılar rağmen anksiyete bozuklukları mutlaka böyle travmatik olaylar gibi doğrudan klima deneyimlerinden yol açmaz. Onlar da dolaylı ya da dolaylı korku öğrenme deneyimleri 6 kaynaklanabilir. Ama ne olursa olsun öğrenme tarihinin, çağrışımlı bellek korku anksiyete bozukluklarının temelinde yatıyor. Pavlovyan klima paradigma sadece anksiyete bozukluklarının kökenini anlamak yararını kanıtlamış değil, aynı zamanda anksiyete bozuklukları 5 için mükemmel bir geliştirme öteleme modeli ve avans tedavi yöntemidir. İkişer en yaygın çalışılan prosedürler korku öğrenilen azaltmak için (1) sönme ve toparlamalarına (2) bozulma vardır. Yani, yeniden pozlama tekrarlanan Katkısız - hatta yok olma eğitimi rağmenCS 7,8 -, etkili bir anksiyolitik strateji, hayvan ve insan korku klima çalışmalar güvenilir klimalı korku tepkisi kolayca unsignaled USS (yani, eski haline), bir bağlam değişikliği (yani, yenileme) yeniden maruz dönebilirsiniz olduğunu göstermektedir olduğunu ya da zaman geçişi (yani, spontan iyileşme) 7,9,10. Bir uzlaşma orijinal korku belleği silmez o söndürme öğrenme bina ama yerine yeni bir inhibitör bellek oluşumunu yansıtan olmuştur. Sonuç olarak, korku bellek bile başlangıçta başarılı korku yok sonra korku karşılığında sonuçlanan tekrar ortaya çıkabilir. nüks çeşitli kaynaklardan halen klinik uygulama için büyük bir sorun vardır. Alternatif bir yaklaşım farmakolojik ajanlar tarafından bellek sağlamlaşmasını kesintiye daha yakın zamanda (yeniden) keşfetti işlemdir yanıt şartlı korku azaltmak için. Değil sadece conditio azaldıkça Bu prosedür çok umut vericined korku yanıt ama bu bile sonunda nüks sorunu çözebilir çağrışımlı bellek korku, silmek gibi görünüyor. Bellek yeniden birleştirilmesiyle önce konsolide hafızası tekrar bir geçici destabilize durumuna geçebilir ve 14-18 kalıcı bir zamana bağlı restabilization gerektiren bir iki fazlı bir işlemi belirtir. Gen transkripsiyon, protein ve RNA sentezi, bu restabilization için gerekli olan ve amnestik ajanlar korku bellek etkileyecek için bir fırsat penceresi sunuyor. Öğrenilen korkusuyla Amnezi gerekli protein sentezini 14,19,20 veya sinir 21,22 salınmasını hedef alan ilaçların (ör anisomycin) hayvanlarda gösterilmiştir. Protein sentezi de noradrenalin-uyarılmış CREB fosforilasyonunu 23-25 ​​inhibe gerekiyordu noradrenerjik beta-bloker propranolol, rahatsız olabilir. propranolol etkilerinin azaltılması korku gösterilmiş olanhayvanlar ve insanlar 26-32. Ayrımcı korku-klima çalışmaları bir dizi, biz sürekli propranolol (40 mg), önce veya bellek reaktivasyonu sonra uygulanan etkili bir klimalı irkilme tepkisi korku azalır ve sağlıklı katılımcıların korku dönüşünü engelledi olduğunu göstermiştir. İlkesinin Kanıtı sağlamlaşmasını kesintiye bizim insan korku-klima çalışmalarında kullanılan temel tasarım (1) destek (yeniden) anıların konsolidasyon ve (2) izin ilaç için en az 24 saat ayrılmış üç gün üst üste genelinde farklı fazlarda test içerir Testten önce yıkayın. 1 gün - korku edinim aşamasında, sağlıklı katılımcıların resim bir dizi sunum maruz kalmaktadır. Bir resim uyaran (CS1 +) art arda C (başka resim uyaran ise, bir korku dernek satın sonuçlanan bir caydırıcı elektrik uyaran (ABD) ile eşleştirilmişS2-) Bir ABD tarafından takip asla. 2 gün - bellek etkinleştirme fazı, Katkısız şartlandırılmış uyaran (CS1) yeniden pozlama tipik bir şartlı korku tepkisini tetikler. Bu aşamada, sistemik 40 mg propranolol HCl, dolaylı olarak yeniden birleştirilmesiyle 25 için gerekli protein sentezini hedefleyen bir β-adrenerjik reseptör antagonisti uygulayın. Propranolol 33 doruk plazma konsantrasyonları göz önüne alındığında, biz ilk deneylerde korku bellek aktive önce propranolol, 90 dakika oral doz. Bununla birlikte, yeniden birleştirilmesiyle ve daha uygun olan bir test için, amnestik madde bellek aktive sonra uygulanmalıdır. Bu nedenle, bizim son deneylerde her zaman çok benzer sonuçlar bellek reaktivasyonu sonra propranolol uygulanan. Günde 3 - test aşamasında, korku bellek tutma müdahalesi sonrası 24 saat test edilir (yani, ilk test deneme günü 3), ardındanbir sönüm prosedür ve durumsal tetikleyiciler korku dönüşü (yani, eski haline, yenileme, spontan iyileşme, hızlı yeniden kazanılması) için test etmek. Propranolol etkisi korkusu bellek aktif alımı gerektirip gerektirmediğini belirlemek için, ilaç hafızasına (yani, propranolol no-reaktivasyonu durumu) 27,28 reaktivasyonu olmadan başka korku klimalı gruba uygulanmalıdır. Biz yanıt şartlı korku ve acil öğrenme için bir endeks olarak çevrimiçi ABD beklentisi değerlendirmesi için bir tedbir olarak irkilme refleksinin güçlendirilmesini kullanılır. irkilme refleksinin kuvvetlenmesi amigdala 35 tarafından subserved korku 34 spesifik ve güvenilir bir indeks olarak tasavvur edilir. En sık kullanılan irkilme yol açan uyarıcı &quot;irkilme prob&quot;, bir uyarıcı sırasında ya da iki uyaran sunumlar arasında aralıkta kulaklık aracılığıyla sunulan bir gürültü (yani, intertrial aralıklarla) <sup&gt; 36. Kontrol uyaran (CS2-) ile karşılaştırıldığında korku klimalı uyaran (CS1 +) sırasında gürültü daha güçlü irkilme yanıtları korkulan uyarıcı (CS1 +) tarafından ortaya katılımcının korkulu durumunu yansıtır. Bağımsız örneklem 27-32,37-39 10 ardışık bir dizi deneyle biz sürekli bir beta-adrenerjik bloker propranolol ile korku bellek sağlamlaşmasını kesintiye HCI etkin bir klimalı irkilme refleksi azalır ve korku 27 dönüşünü engelledi bizim orijinal bulgu çoğaltılmış . Birincil reinforcers (yani, eski haline), bağlam içinde bir değişiklik (yani, yenileme) veya zaman (yani, spontan iyileşme) basit geçişine maruz olarak yanıt şartlı korku yeniden ortaya çıkmasına yol olmadığını gözlemler genellikle görülmektedir söndürme eğitimi sonrasında, tükenme öğrenme üzerinde sağlamlaşmasını bozmak üstünlüğünü destekleyen. Bunlara ek olarakalma teknikleri, geri kazan öğrenme önceden öğrenilmiş korku tepkisi herhangi bir tasarruf ortaya koymamıştır. Özetle, bu bulgular propranolol ile ilişkisel korku bellek sağlamlaşmasını bozan etkili bir korku bellek duygusal ifade azalttığını göstermektedir. Ayrıca, biz birkaç sınır ve sağlamlaşmasını kesintiye için gerekli şartları test: (1) bellek reaktivasyonu oturumu söndürme eğitimi (yani, donatısız maruz) için prosedür benziyor, ama noradrenerjik beta-bloker nedeniyle nesli eğitimi daha az Katkısız denemeler içermelidir (örn , propranolol) ayrıca yerine özgün korku bellek 40,41 hedefleme söndürme bellek oluşumuna müdahale edebilir; (2) hafıza alma hafıza yeniden birleştirilmesiyle 18,31,42,43 için yeterli değildir. Propranolol sadece alma sess sırasında öğrenilen bir şey varken yanıt klimalı korku azalıriyon 31,32. (Yani, tahmin hatası) görünüyor zaten öğrenmiş oldu ve ne belirli bir alma oturumunda öğrenilebilir arasında bir tutarsızlık ilişkisel korku belleğine 32 sağlamlaşmasını teşvik için gerekli olduğu. Sonuçlar tahmin hatası ortaya çıkması sıkılaştırması için gerekli bir koşul olduğunu gösterir ve gelişmekte olan ve anksiyete bozuklukları muzdarip hastalar için toparlamalarına-tabanlı tedaviler optimize etmek için yararlı bir araç sağlar.

<table><tbody><tr><td>2 computers with 4 screens</td><td>Dell</td><td>Optiplex 9010</td><td>Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Amplifier</td><td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>VSSRP98&amp;nbsp;</td><td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Physiological registration software. Record electromyography - EMG - activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 M&amp;Omega; and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1,000 Hz and used for data analysis.</td></tr><tr><td>MATLAB</td><td>MathWorks</td><td></td><td>Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 msec before probe onset to peak differences within 30 - 150 msec following probe onset and are recorded in microvolt.</td></tr><tr><td>Presentation</td><td>NeuroBehavioral Systems Inc. - USA</td><td></td><td>Stimulus presentation.</td></tr><tr><td>&lt;a href=&quot;http://digitimer.com/products/clinical-neurophysiology/ds7aah-psarp-peripheral-stimulators/&quot; target=&quot;_blank&quot;&gt;Constant current stimulator&lt;/a&gt;</td><td><a href="http://www.digitimer.com" target="_blank"><img src="/img/new_window.png" /> Digitimer Ltd.</a></td><td>&lt;a href=&quot;http://digitimer.com/products/clinical-neurophysiology/ds7aah-psarp-peripheral-stimulators/ds7a-ds7ah-hv-constant-current-stimulator-clinical-product/&quot; target=&quot;_blank&quot;&gt;DS7A&lt;/a&gt;</td><td>Generates electrical stimulation</td></tr><tr><td>Shock electrodes</td><td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Ag electrodes of 20 mm x 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.</td></tr><tr><td>Headphones</td><td>Sennheiser Electronic GmbH &amp;amp; CO - Germany</td><td>HD 25-1 II</td><td>Presentation of startle probse and background noises.</td></tr><tr><td>EMG electrodes</td><td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td><td></td><td>Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.</td></tr><tr><td>Double-sided adhesive collars</td><td>MedCaT - the Netherlands</td><td>848125</td><td>13 mm x 5 mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.</td></tr><tr><td>Conductive gel</td><td>Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA&amp;nbsp;</td><td>224.550.011</td><td>Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.</td></tr><tr><td>Alcohol swabs&amp;nbsp;</td><td>Sanadep 0.5% - Microtek Medical - the Netherlands</td><td>3053800</td><td>For cleaning the skin of the participant.</td></tr><tr><td colspan="4">[header]</td></tr><tr><td>Sphygmomanometer</td><td>Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands</td><td>M4-I HEM-752-E</td><td>Measuring blood pressures and heart rate.</td></tr><tr><td>Cotton salivettes</td><td>Sarstedt - Germany</td><td>511.534</td><td>Obtaining salivary samples.</td></tr><tr><td>Curved tip syringe</td><td>Monoject - Covidien - USA</td><td>412</td><td>Applies gel to EMG and shock electrodes.</td></tr><tr><td>Propranolol HCl - 40 mg and placebo pills&amp;nbsp;</td><td>Huygens Apotheek - the Netherlands</td><td></td><td>Pills should be identical in exterior.</td></tr></tbody></table>

disrupting reconsolidation of fear memory in humans by a noradrenergic &#946;-blocker

sağlamlaşmasını kesintiye bizim insan korku-klima çalışmalarında kullanılan temel tasarım, üç gün üst üste genelinde farklı fazlarda test içerir. 1 gün - korku edinim aşamasında, sağlıklı katılımcıların resim bir dizi sunum maruz kalmaktadır. Başka bir resim uyaran (CS2-) bir ABD izledi asla oysa Bir resim uyaran (CS1 +) tekrar tekrar, bir korku dernek satın sonuçlanan bir caydırıcı elektrik uyaran (ABD) ile eşleştirilmiş. 2 gün - bellek etkinleştirme fazı, katılımcılar genellikle bir şartlı korku yanıtı tetikler ABD (CS1), olmadan şartına uyarıcıya yeniden maruz kalmaktadır. Bellek aktive sonra propranolol HCI dolaylı noradrenalin ile uyarılan CREB fosforilasyonunu inhibe ederek yeniden birleştirilmesiyle için gerekli protein sentezini hedefleyen bir β-adrenerjik reseptör antagonisti, 40 mg&#39;lık bir oral dozunun tatbik. Açık gün 3 - Test aşaması, sarticipants daha manipülasyon korku azaltıcı etkisini ölçmek amacıyla takviyesiz şartlı uyaranlara (CS1 ve CS2-) maruz kalmaktadır. Bu kalıcılık testi, bir söndürme usul ve korku iadesi için test etmek için durumsal tetikler sunumu takip ediyor. Göz kırpma refleksi irkilme kuvvetlenmesi şartlı korku yanıt için bir endeks olarak ölçülür. Korku dernek açıklayıcı bilgi her CS sunum sırasında çevrimiçi ABD beklentisi değerlendirmesi ile ölçülür. Tükenme öğrenme aksine, sağlamlaşmasını bozmak ve böylece korku dönüşü engelleyen orijinal korku bellek hedefliyor. Klinik uygulamalar hala emekleme dönemindedir olmasına rağmen, korku bellek sağlamlaşmasını kesintiye anksiyete bozuklukları ve diğer psikiyatrik bozukluklardan mustarip hastalarda korku bellek ifadesini nemlendirin ısrarla umudu ile gelecek vaat eden yeni bir teknik gibi görünüyor.

Manipülasyon kontrol propranolol: hap plasebo aksine, sistolik ve diyastolik kan basıncı yanı sıra tükürük alfa amilaz ilaç manipülasyon amaçlanan fizyolojik etkisini sarf belirten bellek aktive sırasında propranolol alımı sonrasında 90 dakika düşmelidir hem. BP ve tükürük alfa amilaz tekrar günde 3 testte başlangıç ​​seviyelerine geri dönmelidir. ABD beklentisi derecelendirme: Geçerli protokol ile ABD beklentisi puana propranolol tedavinin herhangi bir etkisi beklemeyin olabilir. Bağımsız farmakolojik tedavi, diferansiyel ABD beklentisi derecelendirme korku edinimi sırasında artırmak ve daha sonra 48 saat öğrenme nesli sırasında düşmelidir. Ayrıca unsignaled USS sunum diferansiyel beklentisi değerlendirmesi (Şekil 1A-C) karşılığında sonuçlanması bekleniyor. <strong&gt; toparlamalarına Ön Koşul: toparlamalarına sürecini tetiklemek için, bellek izleme öncelikle restabilization aşaması için gerekli bir koşul olarak destabilize edilmesi gerekir. Korku bellek istikrarsızlaştırma, reaktivasyonu anda bir tehdit beklentisi için (yani, sağlam CS1 ABD beklentisi) 31 yeterli değil ama gerekli. Toparlamalarına işlevi sürekli değişen çevreye bellek izi güncellemek için fikir edinerek, bellek reaktivasyon da bir tahmin hatası içermelidir (PE: beklenen ve aslında ne olur ne arasında bir uyumsuzluk). ABD beklentisi derecelendirme propranolol manipülasyon etkilenmez göz önüne alındığında, satın tehdidi beklentileri değişiklikler bellek destabilizasyonu (Daha fazla bilgi için 32 bakınız) bağımsız bir göstergesi olarak hizmet edebilir (PE) test etmek için. Ama hafıza reaktivasyonu asimptotik öğrenme, tehdit beklenti ma bu değişiklikleri takip yalnızcaY görülmektedir. Kısmen takviye olmayan asimptotik öğrenme durumunda, tehdit beklentileri bir kaydırma hafıza destabilizasyonu için gerekli değildir. Dolayısıyla bir alma deneme da olmayan asimptotik öğrendikten sonra beklentilerindeki bir değişiklik olmadan sağlamlaşmasını tetikleyebilir. Yanıt korku korkutmak: günde 1 Başarılı korku edinimi yanıt diferansiyel irkilme korku bir artış gösterdiği (yani, CS2 vs CS1) iktisap son deneme (Şekil 1D-F) birinci. Daha önce günde 2 bellek reaktivasyonu sırasında yalnız gürültü ile karşılaştırıldığında şok (CS1) ile birleştirilmiştir uyarana yanıt Yükseköğretim irkilme korku daha da korku hafızası iyi konsolide olduğunu gösterir. H olmalıdır CS1 yanıt irkilme: günde 3 test aşamasında size plasebo grubunda yanıt sağlam irkilme korku bekleyebiliriz<html> Testin başlangıcında CS2 ile karşılaştırıldığında Daha yüksek. Extinction eğitimi daha sonra yanıt diferansiyel irkilme (yani, CS1 vs. CS2) azaltır. Ayrıca unsignaled USS sunum CS2 (Şekil 1D) ile karşılaştırıldığında CS1 yanıt korku karşılığında yol açmalıdır. Hap plasebo aksine, propranolol HCI yönetimi Bunun unsignaled ABDnin o beklediğiniz 3. günde test aşamasının başlangıcında (CS2 vs yani, CS1) yanıt diferansiyel irkilme korku ortadan sonuçlanması bekleniyor yanıt irkilme korku (Şekil 1E) kurtarmaz. Hap günde 2 (Şekil 1F) bellek aktive olmadan uygulandığında bu propranolol herhangi bir korku azaltıcı etkilere sahip olmamalıdır unutmayın. 1 re &quot;src =&quot; / files / ftp_upload / 52.151 / 52151fig1highres.jpg &quot;width =&quot; 700px &quot;/&gt; Şekil 1. ABD beklentisi CS1 ve CS2 denemelere derecelendirme ve iktisap sırasında plasebo için, hafıza reaktivasyonu, nesli ve testi (A, D), propranolol CS1, CS2 ve gürültü yalnız (NA) denemeler korku tepkilerini irkilme (B, E), ve propranolol no-reaktivasyon (C, F) grupları R-CS1 -.. Bir Katkısız reaktivasyon deneme anlamına gelir <a href="https://jove.unicartagenaproxy.elogim.com/files/ftp_upload/52151/52151fig1large.jpg" target="_blank">bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için burayı tıklayınız.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic Î²-Blocker at JoVE.com

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic &#946;-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

Bir Noradrenerjik β-Blocker tarafından İnsanlarda Korku Bellek toparlamalarına bozarak

The basic design used in our human fear-conditioning studies on disrupting reconsolidation includes testing over different phases across three consecutive ...

disrupting-reconsolidation-fear-memory-humans-noradrenergic

Universidad de Cartagena UDEC

Research

JoVE Journal

Behavior

22.8K Görüntüleme.  University of Amsterdam. Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding. 

Video: Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic β-Blocker

Trace Fear Conditioning in Mice

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings between a neutral stimulus and an unconditioned stimulus. There is a 20 sec trace period that separates each conditioning trial. On the following day freezing is measured during presentation of the conditioned stimulus (CS) and trace period. On the third day there is an 8 min test to measure contextual memory. The representative results are from mice that were presented with the aversive unconditioned stimulus (shock) compared to mice that received the tone presentations without the unconditioned stimulus. Trace fear conditioning has been successfully used to detect subtle learning and memory deficits and enhancements in mice that are not found with other fear conditioning methods. This type of fear conditioning is believed to be dependent upon connections between the medial prefrontal cortex and the hippocampus. One current controversy is whether this method is believed to be amygdala-independent. Therefore, other fear conditioning testing is needed to examine amygdala-dependent learning and memory effects, such as through the delay fear conditioning.

In the following experiment we describe a protocol for trace fear conditioning in mice. This type of associative memory includes a trace period that separates the neutral stimulus and the unconditioned stimulus.

Farelerde Korku Yastıkları Trace

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings ...

Davranış

Protocol for Studying Extinction of Conditioned Fear in Naturally Cycling Female Rats

Extinction of conditioned fear has been extensively studied in male rodents. Recently, there have been an increasing number of studies indicating that neural mechanisms for certain behavioral tasks and response behaviors are different in females and males. Using females in research studies can represent a challenge because of the variation of gonadal hormones during their estrous cycle. This protocol describes well-established procedures that are useful in investigating the role of estrogen in fear extinction memory consolidation in female rats. Phase of the estrous cycle and exogenous estrogen administration prior to extinction training can influence extinction recall 24 hr later. The vaginal swabbing technique for estrous phase identification described here aids the examination and manipulation of naturally cycling gonadal hormones. The use of this basic rodent model may further delineate the mechanisms by which estrogen can modulate fear extinction memory in females.

Gonadal hormones such as estrogen modulate memory formation in a number of experimental paradigms including fear extinction memory. This protocol describes a set of methods for investigating the influence of gonadal hormones specifically during extinction in naturally cycling females, including estrous cycle monitoring and exogenous estrogen administration.

Doğal Kadın Rats Bisiklet içinde Koşullandırılmışlıktan Korku Extinction incelenmesi için Protokol

Extinction of conditioned fear has been extensively studied in male rodents. Recently, there have been an increasing number of studies indicating that ...

Vagus Nerve Stimulation as a Tool to Induce Plasticity in Pathways Relevant for Extinction Learning

Extinction describes the process of attenuating behavioral responses to neutral stimuli when they no longer provide the reinforcement that has been maintaining the behavior. There is close correspondence between fear and human anxiety, and therefore studies of extinction learning might provide insight into the biological nature of anxiety-related disorders such as post-traumatic stress disorder, and they might help to develop strategies to treat them. Preclinical research aims to aid extinction learning and to induce targeted plasticity in extinction circuits to consolidate the newly formed memory. Vagus nerve stimulation (VNS) is a powerful approach that provides tight temporal and circuit-specific release of neurotransmitters, resulting in modulation of neuronal networks engaged in an ongoing task. VNS enhances memory consolidation in both rats and humans, and pairing VNS with exposure to conditioned cues enhances the consolidation of extinction learning in rats. Here, we provide a detailed protocol for the preparation of custom-made parts and the surgical procedures required for VNS in rats. Using this protocol we show how VNS can facilitate the extinction of conditioned fear responses in an auditory fear conditioning task. In addition, we provide evidence that VNS modulates synaptic plasticity in the pathway between the infralimbic (IL) medial prefrontal cortex and the basolateral complex of the amygdala (BLA), which is involved in the expression and modulation of extinction memory.

Vagus nerve stimulation (VNS) has emerged as a tool to induce targeted synaptic plasticity in the forebrain to modify a range of behaviors. This protocol describes how to implement VNS to facilitate the consolidation of fear extinction memory.

Aracı Olarak vagus sinir stimülasyonu Extinction Öğrenme İlgili Pathways Plastisitesi tetikleyebilecek

Extinction describes the process of attenuating behavioral responses to neutral stimuli when they no longer provide the reinforcement that has been ...

Investigating the Neural Mechanisms of Aware and Unaware Fear Memory with fMRI

Pavlovian fear conditioning is often used in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) in humans to investigate the neural substrates of associative learning 1-5. In these studies, it is important to provide behavioral evidence of conditioning to verify that differences in brain activity are learning-related and correlated with human behavior. 
Fear conditioning studies often monitor autonomic responses (e.g. skin conductance response; SCR) as an index of learning and memory 6-8. In addition, other behavioral measures can provide valuable information about the learning process and/or other cognitive functions that influence conditioning. For example, the impact unconditioned stimulus (UCS) expectancies have on the expression of the conditioned response (CR) and unconditioned response (UCR) has been a topic of interest in several recent studies 9-14. SCR and UCS expectancy measures have recently been used in conjunction with fMRI to investigate the neural substrates of aware and unaware fear learning and memory processes 15. Although these cognitive processes can be evaluated to some degree following the conditioning session, post-conditioning assessments cannot measure expectations on a trial-to-trial basis and are susceptible to interference and forgetting, as well as other factors that may distort results 16,17 .
Monitoring autonomic and behavioral responses simultaneously with fMRI provides a mechanism by which the neural substrates that mediate complex relationships between cognitive processes and behavioral/autonomic responses can be assessed. However, monitoring autonomic and behavioral responses in the MRI environment poses a number of practical problems. Specifically, 1) standard behavioral and physiological monitoring equipment is constructed of ferrous material that cannot be safely used near the MRI scanner, 2) when this equipment is placed outside of the MRI scanning chamber, the cables projecting to the subject can carry RF noise that produces artifacts in brain images, 3) artifacts can be produced within the skin conductance signal by switching gradients during scanning, 4) the fMRI signal produced by the motor demands of behavioral responses may need to be distinguished from activity related to the cognitive processes of interest. Each of these issues can be resolved with modifications to the setup of physiological monitoring equipment and additional data analysis procedures. Here we present a methodology to simultaneously monitor autonomic and behavioral responses during fMRI, and demonstrate the use of these methods to investigate aware and unaware memory processes during fear conditioning.

A methodology to investigate the neural mechanisms that support aware and unaware memory processes during fear conditioning is described. This method monitors blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging, skin conductance response, and unconditioned stimulus expectancy during Pavlovian fear conditioning to assess the neural correlates of distinct memory processes.

FMRI ile Aware ve habersiz Korku Bellek Nöral Mekanizmalar araştırılması

Pavlovian fear conditioning is often used in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) in humans to investigate the neural substrates ...

Nörobilim

Extinction Training During the Reconsolidation Window Prevents Recovery of Fear

Fear is maladaptive when it persists long after circumstances have become safe. It is therefore crucial to develop an approach that persistently prevents the return of fear. Pavlovian fear-conditioning paradigms are commonly employed to create a controlled, novel fear association in the laboratory. After pairing an innocuous stimulus (conditioned stimulus, CS) with an aversive outcome (unconditioned stimulus, US) we can elicit a fear response (conditioned response, or CR) by presenting just the stimulus alone1,2 . Once fear is acquired, it can be diminished using extinction training, whereby the conditioned stimulus is repeatedly presented without the aversive outcome until fear is no longer expressed3. This inhibitory learning creates a new, safe representation for the CS, which competes for expression with the original fear memory4. Although extinction is effective at inhibiting fear, it is not permanent. Fear can spontaneously recover with the passage of time. Exposure to stress or returning to the context of initial learning can also cause fear to resurface3,4.
Our protocol addresses the transient nature of extinction by targeting the reconsolidation window to modify emotional memory in a more permanent manner. Ample evidence suggests that reactivating a consolidated memory returns it to a labile state, during which the memory is again susceptible to interference5-9. This window of opportunity appears to open shortly after reactivation and close approximately 6hrs later5,11,16, although this may vary depending on the strength and age of the memory15. By allowing new information to incorporate into the original memory trace, this memory may be updated as it reconsolidates10,11. Studies involving non-human animals have successfully blocked the expression of fear memory by introducing pharmacological manipulations within the reconsolidation window, however, most agents used are either toxic to humans or show equivocal effects when used in human studies12-14. Our protocol addresses these challenges by offering an effective, yet non-invasive, behavioral manipulation that is safe for humans.
By prompting fear memory retrieval prior to extinction, we essentially trigger the reconsolidation process, allowing new safety information (i.e., extinction) to be incorporated while the fear memory is still susceptible to interference. A recent study employing this behavioral manipulation in rats has successfully blocked fear memory using these temporal parameters11. Additional studies in humans have demonstrated that introducing new information after the retrieval of previously consolidated motor16, episodic17, or declarative18 memories leads to interference with the original memory trace14. We outline below a novel protocol used to block fear recovery in humans.

Conditioned fear can be diminished through an inhibitory process called extinction, but can resurface under conditions such as the passage of time or exposure to stress. Our protocol presents a novel way of preventing fear recovery by introducing extinction during the reconsolidation window (the re-storage phase of a reactivated memory).

Reconsolidation Pencere sırasında Extinction Eğitim Fear Kurtarma önler

Fear is maladaptive when it persists long after circumstances have become safe. It is therefore crucial to develop an approach that persistently prevents ...

Stress-Enhanced Fear Learning, a Robust Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD). To understand the biological mechanisms of fear dysregulation in PTSD, it is important to start with a valid animal model of the disorder. This protocol describes the methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of PTSD, in both rats and mice. SEFL was developed to recapitulate critical aspects of PTSD, including long-term sensitization of fear learning caused by an acute stressor. SEFL uses aspects of Pavlovian fear conditioning but produces a distinct and robust sensitized fear response far greater than normal conditional fear responses. The trauma procedure involves placing a rodent in a conditioning chamber and administering 15 unsignaled shocks randomly distributed over 90 minutes (for rat experiments; for mouse experiments, 10 unsignaled shocks randomly distributed over 60 minutes are used). On day 2, rodents are placed in a novel conditioning context where they receive a single shock; then, on day 3 they are placed back in the same context as on day 2 and tested for changes in freezing levels. Rodents that previously received the trauma display enhanced levels of freezing on the test day compared to those that received no shocks on the first day. Thus, with this model, a single highly stressful experience (the trauma) produces extreme fear of the stimuli associated with the traumatic event.

Here we describe the detailed methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of post-traumatic stress disorder, in both rats and mice. The model utilizes aspects of Pavlovian fear conditioning and freezing as an index of enhanced fear in rodents.

Stres gelişmiş korku öğrenme, travma sonrası stres bozukluğu güçlü bir kemirgen modeli

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders ...

Fear Incubation Using an Extended Fear-Conditioning Protocol for Rats

Emotional memory has been primarily studied with fear-conditioning paradigms. Fear conditioning is a form of learning through which individuals learn the relationships between aversive events and otherwise neutral stimuli. The most-widely utilized procedures for studying emotional memories entail fear conditioning in rats. In these tasks, the unconditioned stimulus (US) is a footshock presented once or several times across single or several sessions, and the conditioned response (CR) is freezing. In a version of these procedures, called cued fear conditioning, a tone (conditioned stimulus, CS) is paired with footshocks (US) during the training phase. During the first test, animals are exposed to the same context in which training took place, and freezing responses are tested in the absence of footshocks and tones (i.e., a context test). During the second test, freezing is measured when the context is changed (e.g., by manipulating the smell and walls of the experimental chamber) and the tone is presented in the absence of footshocks (i.e., a cue test). Most cued fear conditioning procedures entail few tone-shock pairings (e.g., 1-3 trials in a single session). There is a growing interest in less common versions involving an extensive number of pairings (i.e., overtraining) related to the long-lasting effect called fear incubation (i.e., fear responses increase over time without further exposure to aversive events or conditioned stimuli). Extended fear-conditioning tasks have been key to the understanding of fear incubation&#8217;s behavioral and neurobiological aspects, including its relationship with other psychological phenomena (e.g., post-traumatic stress disorder). Here, we describe an extended fear-conditioning protocol that produces overtraining and fear incubation in rats. This protocol entails a single training session with 25 tone-shock pairings (i.e., overtraining) and a comparison of conditioned freezing responses during context and cue tests 48 h (short-term) and 6 weeks (long-term) after training.

We describe an extended fear-conditioning protocol that produces overtraining and fear incubation in rats. This protocol entails a single training session with 25 tone-shock pairings (i.e., overtraining) and a comparison of conditioned freezing responses during context and cue tests 48 h (short-term) and 6 weeks (long-term) after training.

Korku Kuluçka Fareler için Genişletilmiş Fear-Klima Protokolü kullanma

Emotional memory has been primarily studied with fear-conditioning paradigms. Fear conditioning is a form of learning through which individuals learn the ...

A Novel Pavlovian Fear Conditioning Paradigm to Study Freezing and Flight Behavior

Fear- and anxiety-related behaviors significantly contribute to an organism&#8217;s survival. However, exaggerated defensive responses to perceived threat are characteristic of various anxiety disorders, which are the most prevalent form of mental illness in the United States. Discovering the neurobiological mechanisms responsible for defensive behaviors will aid in the development of novel therapeutic interventions. Pavlovian fear conditioning is a widely used laboratory paradigm to study fear-related learning and memory. A major limitation of traditional Pavlovian fear conditioning paradigms is that freezing is the only defensive behavior monitored. We recently developed a modified Pavlovian fear conditioning paradigm that allows us to study both conditioned freezing and flight (also known as escape) behavior within individual subjects. This model employs higher intensity footshocks and a greater number of pairings between the conditioned stimulus and unconditioned stimulus. Additionally, this conditioned flight paradigm utilizes serial presentation of pure tone and white noise auditory stimuli as the conditioned stimulus. Following conditioning in this paradigm, mice exhibit freezing behavior in response to the tone stimulus, and flight responses during the white noise. This conditioning model can be applied to the study of rapid and flexible transitions between behavioral responses necessary for survival.

Defensive behavioral responses are contingent upon threat intensity, proximity, and context of exposure. Based on these factors, we developed a classical conditioning paradigm that elicits clear transitions between conditioned freezing and flight behavior within individual subjects. This model is crucial for the understanding the pathologies involved in anxiety, panic, and post-traumatic stress disorders.

Donma ve Uçuş Davranışını İncelemek İçin Yeni Bir Pavlovian Korku Şartlandırma Paradigması

Fear- and anxiety-related behaviors significantly contribute to an organism&#8217;s survival. However, exaggerated defensive responses to perceived threat ...

An Inescapable Cat Odor Exposure Protocol for Studying Innate and Contextual Threat Conditioning in Rats

Animals respond to threatening situations by exhibiting a number of defensive behaviors, including avoidance, freezing, and risk assessment. An animal model with an ethological approach offers a deeper insight into the biological mechanisms underlying threat responses. This paper describes a methodology to measure defensive behaviors toward both innate and learned aversive stimuli in rats. Animals were individually exposed to predator odor in an inescapable chamber to elicit a measurable, sustained, defensive state. The experimental design involved placing a rat in a familiar chamber for 10 min followed by exposure to cat odor for another 10 min in the same context. The next day, the rats were re-exposed for 10 min to the same context chamber where cat odor exposure occurred. Sessions were video-recorded and defensive behaviors were assessed on both days. 
The behavioral test was coupled with reversible functional inactivation and c-Fos immunohistochemistry techniques to determine the role of the interoceptive cortex in threat responses. Rats exposed to cat odor on the first day and re-exposed to the context chamber on the second day displayed higher levels of defensive behaviors, and that cat odor elicited a robust increase in the neural activity of the interoceptive cortex. Moreover, muscimol inactivation of the interoceptive cortex reduced the expression of defensive behaviors in response to cat odor and impaired contextual threat memory. These results show that this behavioral assay is a useful tool for studying neural mechanisms of defensive behaviors and may offer insight into mechanisms that mediate fear in humans and its related disorders.

Cat skin/fur odor exposure provides a reliable method to investigate neural circuits and mechanisms of defensive responses in rodents and may offer insight into mechanisms that mediate fear in humans. Here, we describe a protocol for investigating the role of the interoceptive cortex in threat responses in rats.

Animals respond to threatening situations by exhibiting a number of defensive behaviors, including avoidance, freezing, and risk assessment. An animal ...

A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

Maladaptive reward memories (MRMs) can become unstable following retrieval under certain conditions, allowing their modification by subsequent new learning. However, robust (well-rehearsed) and chronologically old MRMs, such as those underlying substance use disorders, do not destabilize easily when retrieved. A key determinate of memory destabilization during retrieval is prediction error (PE). We describe a retrieval procedure for alcohol MRMs in hazardous drinkers that specifically aims to maximize the generation of PE and therefore the likelihood of MRM destabilization. The procedure requires explicitly generating the expectancy of alcohol consumption and then violating this expectancy (withholding alcohol) following the presentation of a brief set of prototypical alcohol cue images (retrieval + PE). Control procedures involve presenting the same cue images, but allow alcohol to be consumed, generating minimal PE (retrieval-no PE) or generate PE without retrieval of alcohol MRMs, by presenting orange juice cues (no retrieval + PE). Subsequently, we describe a multisensory disgust-based counterconditioning procedure to probe MRM destabilization by re-writing alcohol cue-reward associations prior to reconsolidation. This procedure pairs alcohol cues with images invoking pathogen disgust and an extremely bitter-tasting solution (denatonium benzoate), generating gustatory disgust. Following retrieval + PE, but not no retrieval + PE or retrieval-no PE, counterconditioning produces evidence of MRM rewriting as indexed by lasting reductions in alcohol cue valuation, attentional capture, and alcohol craving.

This manuscript describes a memory retrieval procedure for destabilizing robust reward memories and rewriting them with counterconditioning prior to their reconsolidation.