We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.

このプロトコルは、ミネソタ州制度動物実験委員会の大学によって承認されました。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/52600/52600fig1.jpg" /> 研究パラダイムの図1.図は、 <a href="https://jove.unicartagenaproxy.elogim.com/files/ftp_upload/52600/52600fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> 豚の1外科の準備<ol><li>筋肉内注射を介して豚（70〜80キロ）にチレタミン/ zilazipamの5-7mg / kgで投与します。耳静脈カテーテルを配置し、静脈内アクセスを経由して5-7ミリグラム/キログラムメトヘキシタールを管理します。気管内チューブを動物に挿管し、換気してください。 </li><li>麻酔の外科的平面を維持するために、家の空気と酸素の混合物で&gt; 1.2％イソフルランMACを提供します。動物がANESTの深い面内にあることを確認しますhesia顎音の不在を確認し、豚の最小肺胞内濃度の上に麻酔を維持することによって、任意の操作の前に。初期の麻酔深度チェックが顎トーンとイソフルランのレベルが存在しないことを保証することにより行われているが、麻酔の深い面を確保するための手順（&gt; 1.5 MAC）を通して連続的に監視されています。 </li><li>焼灼し、鈍的切開と右外頸静脈および頸動脈を慎重にアクセスします。外頸静で8.5Fスワンガンツカテーテルを置き、1.5 ccのバルーンを膨らませます。ウェッジ圧力が感じられるまで続いて右心房を通って、心室に肺動脈ダウン肺動脈弁を横断。 </li><li>バルーンを収縮し、この位置にカテーテルを残します。バルーンを用いて右心房圧および肺動脈圧を記録します。さらに、肺内のウェッジ圧力または圧力を記録（または肺が正常とみなされる場合には、また左記録トライアル圧）。 注：このカテーテルはまた、心拍出量の推定を可能にします。 </li><li>継続的に圧力を記録するために、外部頸静脈に、右心室に追加5.0Fバルーン圧力カテーテルを配置します。 </li><li>大動脈弁を通して5.0Fバルーン圧力頸動脈内カテーテル、脱出を置き、左心室に維持します。圧力変換器に接続された20単位/ ml heparanized食塩水ですべての圧力カテーテルをフラッシュし、そして左心室からすべての圧力データを記録し、右心室、肺動脈圧および右心房圧（および心拍出量を推定しました）。 </li><li>周辺監視は、リアルタイム血圧または血液ガス監視のため18Fカテーテルを配置することにより、大腿動脈の枝にアクセスします。手順中のレコードの心拍数と温度。 </li><li>焼灼し、鈍的切開で左外頚に慎重にアクセスします。 juguで2 11.0F止血導入器を配置LARと0絹縫合糸で固定します。イントロデューサで操縦可能なカテーテルを配置します。 </li><li>透視下では、プレースアクティブ固定は右心耳と右心室の頂点につながります。 注：固定リードが植え込まれたペースメーカーに心を接続する外科的に移植ワイヤです。 </li><li>プログラマを利用キャプチャするためのリードとテストにConnectanalyzerケーブル。 8V、0.25ミリ秒の持続時間にパラメータを設定し、そのときの固有速度よりも10拍以上の最低ペーシングレートを設定します。各リードの相対インピーダンスを記録します。 </li><li>胸鎖乳突筋筋の挿入近くに剣状突起から内側外科的切開を行います。胸骨の部分内側切開を有効にするには、胸骨（キールの骨）から前方突起を除去するために、胸骨のこぎりを使用します。胸骨骨構造の残りの部分を切断せん断を使用してください。胸骨心膜靭帯を解剖し、sternuを撤回メートル。 </li><li>胸膜ライニングから心膜を分離するために鈍的切開を使用してください。心膜に内側矢状切開（3-5センチ）を作成し、各コーナーに4本結びの縫合糸と心膜クレードルを作成（左、右、上位および下位のサイト）。 </li><li>左心室の先端領域に一時的な双極リードを置き、左心耳にユニポーラプランジ一時的ペーシングリードを配置します。 </li><li>安楽死は、除去することによって、深い麻酔下で心臓を達成されています。 </li></ol>電気生理学的モニタリングのための2.準備<ol><li>心臓マッピングシステム。 <ol><li>ブレイクアウトボックスで適切な設定にワニ口クリップと心耳に心室心外膜双極ペーシングリード及び心外膜リード線を接続し、心臓マッピングシステムのAF研究を選択します。システムにEKGと接地パッドを接続します。 </li></ol></li><li>オシロスコープと草刺激。 <ol><li>接続します電気的検証のためのオシロスコープに接続されている草の刺激にブレイクアウトボックス内のバイポーラ左心室ペーシングリードとユニポーラ心房リード。 </li></ol></li><li>プログラムされた電気生理学的刺激。 <ol><li>ペースメーカーの上にペースメーカー場所にプログラマテレメトリヘッドを右心房リードと右心室リード線を固定します。ペーシング電極刺激（PES）の研究を選択し、8Vにパラメータを設定します。すべての患者パラメータを削除します。 400ミリ秒（または300ミリ秒）で8パルスに設定さペーシング継続時間を設定します。 </li></ol></li></ol> その場の研究3. <ol><li>耐火期間：研究パラダイム。 <ol><li>ベースライン時に心房有効不応期（AERP）、心房心室ノード応期（AVNERP）および心室有効不応期（VERP）を決定し、化合物/薬剤/制御処理の30および60分後心膜配信で。付加的な時点は、DESのように添加してもよいですIRED。 </li></ol></li><li>耐火期間：プログラマーセッティング。 <ol><li> 300ミリ秒ペーシングの最小に続いて8歩（400ミリ秒または300ミリ秒）にPES研究パラメータを誘導バースト。心室/心房までペーシングを減らして（それぞれ）に収縮することができません。これは、ペーシングリードのセンシングから注目されます。このように相対不応期を決定します。 </li></ol></li></ol><img alt="図2" src="/files/ftp_upload/52600/52600fig2.jpg" /> 図2. EnSiteSystem：AERP、AVNERPとVERPの決意が、 <a href="https://jove.unicartagenaproxy.elogim.com/files/ftp_upload/52600/52600fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <ol start="3"><li>パラメータ：相対AF負担の決意。 <ol><li> 1分後、それは最大10分間AFしたまま放置し、AFでの動物の心を維持する： すなわち 、AFを終了する5ジュールでの直接のパドルで心房ショックを与える前に。エル各時点での10回までicit AF誘導。本研究では、注意してください。 AFは、P波が存在しないと不安定なリズムとして定義されます。 </li></ol></li><li> AF負担：草刺激とオシロスコープの設定。 <ol><li>プランジ​​ペーシングリード線を経由して左心耳（LAA）に2秒のパルス持続時間で4ヘルツを配信するために草の刺激のためのパラメータを最適化します。標準的なオシロスコープによってこれを確認。 AFを誘導するために、LAAに単一パルスを提供します。 </li></ol></li></ol> 4.ハート植と蘇生（移植モデル） <ol><li>大動脈ルートカニューレ。 <ol><li>慎重に上行大動脈の周りの心膜組織を解剖し、上行大動脈で2.0 Ethibond縫合糸のpericardium.Suture 2点（2〜3センチメートル離れて）を削除し、静脈内にヘパリンの30,000台を管理します。 </li><li>縫合点間の大動脈ルートカニューレを配置し、大動脈を確保。加圧された送達系で、Tを取り除きます彼は、ベベルスタイレットと流れを可能にしませカニューレ上のクランプを配置します。 </li></ol></li><li>心の準備。 <ol><li>加圧されたバッグを経由して150ミリメートル/ HGの圧力下行大動脈に冷たいセントトーマス心臓麻痺液を管理します。遠位端の3ウェイストップコックで加圧し心に取り付けられている灌漑カテーテルを固定します。 、大動脈ルートカニューレにストップコックを固定カテーテルを通して心臓麻痺の着実なフラッシュを解放し、大動脈ルートカニューレに固定します。 </li></ol></li><li>クロスクランプ。 <ol><li>ダイアフラムにだけ優れたatraumaticclamp 1〜2センチメートルと下大静脈をクランプします。大動脈ルートカニューレに優れた上行大動脈に非外傷性の角度を付けキャンプ1〜2センチメートルと上行大動脈をクランプします。 </li></ol></li><li>クロスクランプ/心臓麻痺。 <ol><li>大動脈弁とperfusを閉じ、大動脈ルートカニューレからクランプを外し、150ミリメートル/大動脈弁に向かってHgで心臓麻痺をフラッシュ冠状動脈をる。 </li><li>以上の心を加圧しないように、上大静脈をクランプし、肺動脈内の小さな切開を行います。心が冷たいクレブス - ヘンゼライト緩衝液の浴中（不全収縮）、消費税を停止し、胸や場所から心臓を削除されたら（〜3-8°C）。 </li></ol></li><li>蘇生。 <ol><li>大血管にカニューレを挿入し、可視ハートの方法論を利用して心の準備（3）。灌流心臓は37±5℃に達すると、心外膜パッチ電極を介して心室に34 Jショックを提供することにより、ネイティブの洞調律を回復。 </li></ol></li></ol> インビトロ研究パラダイム5. <ol><li>連続して60分後に蘇生のための心機能を監視します。ちょうど僧帽弁下のLVビュー：連続短軸ビューと2Dモードでの心エコー検査を監視します。 </li><li>心室壁の厚さと排出画分毎、10分後の蘇生を算出する（下記参照）。評価期間中に-5分および5分毎に冠状静脈洞（1 CC）からのサンプルを取ります。 </li><li>モニタリング。 <ol><li>圧力、フローおよび体積変化を含む左心室と右心室の両方のための血行動態を監視します。 </li></ol></li><li>心エコー検査：駆出率。 <ol><li>半ば乳頭短軸ビューをキャプチャし、心臓に直接経胸壁エコープローブを配置します。式を用いて、4室の作業モードで10分ごとに駆出率（EF％）を算出します。LV拡張末期容積 - LVエンド収縮期容積X 100 / LV拡張末期容積</li></ol></li><li>心エコー検査：左心室壁の厚さ。 <ol><li>時間後の蘇生のための10分間隔で半ば乳頭短軸窓から心室壁の厚さ（cm）を測定します。画面キャリパーを使用して、左心室の四隅を測定し、平均値を取ります。 </li></ol></li><li>心筋代謝。 <ol><li> steeraを配置冠状静脈洞（CS）でBLEカテーテル。蘇生の前にCS 5分からのサンプル1 ccで、1時間ごとに5分後に蘇生。乳酸およびグルコースレベルのためのサンプルをテストします。他の血液ガスも評価することができます。 </li></ol></li></ol>

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	<li>Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cardiac+Responses+to+the+Intrapericardial+Delivery+of+Metoprolol:+Target+Delivery+Compared+to+Intravenous+Administration.">Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration.</a> J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).</li><li>Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pericardial+delivery+of+omega-3+fatty+acid:+a+novel+approach+to+reducing+myocardial+infarct+sizes+and+arrhythmias.">Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias.</a> Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).</li><li>Chinchoy, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Isolated+four-chamber+working+swine+heart+model.">Isolated four-chamber working swine heart model.</a> Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).</li><li>Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+beta-adrenergic+blockade+with+esmolol+exerts+a+potent+antitachycardic+effect+without+depressing+contractility.">Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility.</a> J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).</li><li>Jansen, B. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+delivery+enhances+cardiac+effects+of+sotalol+and+atenolol.">Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol.</a> J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).</li><li>Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+ibutilide+administration+fails+to+terminate+pacing-induced+sustained+atrial+fibrillation+in+dogs.">Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs.</a> Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).</li><li>Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Potent+antifibrillatory+effects+of+intrapericardial+nitroglycerin+in+the+ischemic+porcine+heart.">Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart.</a> J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).</li><li>Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. 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P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Amiodarone+instilled+into+the+canine+pericardial+sac+migrates+transmurally+to+produce+electrophysiologic+effects+and+suppress+atrial+fibrillation.">Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation.</a> J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).</li><li>Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Distribution+of+amiodarone+in+heart+tissues+following+intrapericardial+administration.">Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration.</a> Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).</li><li>Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapericardial+therapeutics:+a+pharmacodynamic+and+pharmacokinetic+comparison+between+pericardial+and+intravenous+procainamide+delivery.">Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery.</a> J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).</li></ol>

The authors have nothing to disclose

ここでは、心膜空間にターゲット配信化合物の潜在的有効性をテストするためのユニークなアプローチを実証しました。パラダイムは、現在の市場をテストするために利用することができる。この研究では、このように様々な臨床設定に直接翻訳アプリケーションを提供し、医薬品または実験化合物をリリースしました。この治療戦略の中で心膜腔に医薬品を供給するための2つの主要な臨床...

現在、オープンハートの手順で、臨床医は全身抗不整脈および他の治療薬を利用します。しかし、これは多くの患者、すでに臨床的に危険にさらされている特に人のために問題となる可能性があります。例えば、静脈内治療は、血圧または腎機能障害における全身低下をもたらすことができます。さらに、彼らは麻酔管理の問題および/または他の長期的な副作用を作成することができます。 ここでは、心膜腔への薬剤の投与の有効性を試験するためのモデルを作成しました。例えば、この方法は、心臓機能の増大および/または外科手術後の心筋の回復を促進する可能性の化合物を研究し、抗不整脈薬を試験するために利用することができます。静脈内投与対心膜腔への治療のターゲット配信に利益が観察されている： 例えば 、私たちの研究室ではウパスの木の局所的送達を実証しました血圧1の減少を最小限に抑えながら、例えばメトプロロールのようなリズミカルな薬剤は、不整脈の発生に対して保護的です。この標的送達戦略はまた、全身レベルを最小限に抑えながら、高い局所濃度を投与するための機会を提供します。例えば、脂肪酸の静脈内送達濃度の高いレベルは、溶血を生じ得るが、心膜送達はこの懸念2を最小にします 。 この研究のパラダイムは、心膜配信化合物の有効性を決定するために3つの主要な目的で構成されています：1） その場での心房心室ノードの不応期の決意、心房と心室に 、治療と30と60分後の処理の前に; 2）相対その場で治療し、30および60分後処理前のAF負担（追加の時点は、多くの場合、追加された）は、心臓の3）機能分析は3株式会社を生き返らされた後、血行動態モニタリング、心拍数をluding、冠状静脈洞、駆出率（EFの％）と、心室壁の厚さ（cm）からサンプリング心臓代謝（乳酸およびグルコース）は、この治療戦略のモデルは、私たちはの効果を観察することができ、すべての10分後に蘇生を監視し心臓切開手術または移植中および後に、心臓不整脈および/または虚血性損傷の発生率を減少させることができる薬理学的薬剤。

<table><tbody><tr><td>SelectSecure 3830 lead</td><td>Medtronic</td><td></td><td>Pacing Lead&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>C304 Deflectable Catheter&amp;nbsp;</td><td>Medtronic</td><td></td><td>Steerable catheter for placing leads&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>SelectSecure 3830 lead</td><td>Medtronic</td><td></td><td>active fixation pacing leads&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Grass S48 Stimulator</td><td></td><td></td><td>Electrical Stimulator&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Premium 6500 Unipolar Pacing&amp;nbsp;</td><td></td><td></td><td>Plunge pacing lead for LAA</td></tr><tr><td>EnSite Cardiac Mapping</td><td></td><td></td><td>Electrophysiology mapping system</td></tr><tr><td>CareLink Programer 2092</td><td>Medtronic</td><td></td><td>programmer for pacing leads</td></tr><tr><td>GEM II pacemaker&amp;nbsp;</td><td>Medtronic</td><td></td><td>pacemaker can&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>DLP Aortic Root Cannula</td><td>Medtronic</td><td></td><td>aortic root cannula for transplant&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>C-Arm Fluoroscopy</td><td>Ziehm&amp;nbsp;</td><td></td><td>fluoroscopic imaging&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Oscilliscope</td><td>Tektronix&amp;nbsp;</td><td></td><td></td></tr><tr><td>11F Hemostasis introducer</td><td>SafeSheath</td><td></td><td>Hemostasis introducers</td></tr><tr><td>Swan-Ganz Catheter 8.0F</td><td>ICU Medical&amp;nbsp;</td><td></td><td>thermal dilution catheter&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Venogram balloon&amp;nbsp;</td><td>Oscor</td><td></td><td>pressure monitoring&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Ultraview SL</td><td>Spacelabs</td><td></td><td>EKG and blood pressure&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>s/5 Avance</td><td>General Electric</td><td></td><td>Anesthesia machine</td></tr><tr><td>Atrial 6492 &amp;ndash; Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead</td><td>Medtronic</td><td></td><td>temporary pacing lead&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>VIVID i</td><td>General Electric</td><td></td><td>2D electrocardiography unit&amp;nbsp;</td></tr></tbody></table>

testing the efficacy of pharmacological agents in a pericardial target delivery model in the swine

今日まで、多くの薬理学的薬剤は、望ましくない全身性の副作用を作成し、オープン心臓の場合に不整脈を治療または予防するために使用されます。例えば、静脈内に投与抗不整脈薬は、すでに損なわ心臓病患者における全身の圧力の低下を生成することができます。オープンハートの手順を実行している間、外科医は、多くの場合、どちらかの小さなポートを作成したり、操作するのに適したフィールドを作成するには、心膜クレードルを形成することになります。望ましくない副作用なしに心筋組織への直接の標的薬理学的デリバリー（抗不整脈や虚血プレコンディショニング剤）のためにこのアクセ​​ス利回りの機会。 私たちは、心嚢液内の標的送達のための薬理学的薬剤をテストするための豚のモデルを開発しました。完全に麻酔をかけている間、各動物は、左と右心室圧カテーテルと同様にスワンガンツカテーテルが装備され、ペーシングリードは、右心耳と右に配置しました心室。内側胸骨切開は、その後行われたと心膜アクセスクレードルが作成されました。プランジ​​ペーシングリードは、左心耳内に配置し、双極ペーシングリードは、左心室の中に入れました。プログラマと心臓マッピングシステム、房室結節（AVN）の不応期を利用して、心房と心室を決定しました。また、心房細動（AF）の誘導が観察されたAFで草刺激と時間を利用して製造しました。これらの測定は治療前と同様に、心膜処理後30分および60分に行きました。追加の時間点は、選択された研究のために添加しました。次に心臓をcardioplegedと4室の作業モードで生き返らせました。圧力測定値と機能は、蘇生後1時間記録しました。この処理モデルは中に、私たちは心不整脈および/または虚血性損傷の発生率を減少させることができる薬理学的薬剤の効果を観察することができ戦略とAFター開心術。

これらの結果は、ブタにおける薬剤のこの目標配信モデルを利用して収集することができるデータの特徴です。このデータは、 その場での DHAの注入後、これらの心室の有効不応期（VERP）の顕著な増加を示しました。また、データは、 インビトロでの対照と比較して、DHAの左心室圧の上昇を確立します。 DHA処置した心臓におけるLV圧は、いくつかの時点で対照と比較して有意に...

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Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine

We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.

豚に心膜ターゲット・デリバリー・モデルでの薬剤の有効性をテストします

To date, many pharmacological agents used to treat or prevent arrhythmias in open-heart cases create undesired systemic side effects. For example, ...

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Cardiovascular Drugs: Antiarrhythmic and Heart Failure Drugs

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Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One important prerequisite is a good understanding of all safety and efficacy aspects obtained in a large animal model that validly reflect the human scenario of myocardial infarction (MI). Pigs are widely used in this regard since their cardiac size, hemodynamics, and coronary anatomy are close to that of humans. Here, we present an effective protocol for using the porcine MI model using a closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. This approach is based on 90 min of myocardial ischemia, inducing large left ventricle infarction of the anterior, septal and inferoseptal walls. Furthermore, we present protocols for various measures of outcome that provide a wide range of information on the heart, such as cardiac systolic and diastolic function, hemodynamics, coronary flow velocity, microvascular resistance, and infarct size. This protocol can be easily tailored to meet study specific requirements for the validation of novel cardioregenerative biologics at different stages (i.e. directly after the acute ischemic insult, in the subacute setting or even in the chronic MI once scar formation has been completed). This model therefore provides a useful translational tool to study MI, subsequent adverse remodeling, and the potential of novel cardioregenerative agents.

This protocol describes the porcine myocardial infarction (MI) model using a 90 min closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. Furthermore, the protocol for several outcome parameters, such as cardiac function, hemodynamics, microvascular resistance, and infarct size, are also presented.

豚における心筋梗塞および機能的結果の評価

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

医学

A Chronic Cardiac Ischemia Model in Swine Using an Ameroid Constrictor

Cardiovascular disease remains the number one cause of mortality in the United States. There are numerous approaches to treating these diseases, but regardless of the approach, an in vivo model is needed to test each treatment. The pig is one of the most used large animal models for cardiovascular disease. Its heart is very similar in anatomy and function to that of a human. The ameroid placement technique creates an ischemic area of the heart, which has many useful applications in studying myocardial infarction. This model has been used for surgical research, pharmaceutical studies, imaging techniques, and cell therapies.
There are several ways of inducing an ischemic area in the heart. Each has its advantages and disadvantages, but the placement of an ameroid constrictor remains the most widely used technique. The main advantages to using the ameroid are its prevalence in existing research, its availability in various sizes to accommodate the anatomy and size of the vessel to be constricted, the surgery is a relatively simple procedure, and the post-operative monitoring is minimal, since there are no external devices to maintain. This paper provides a detailed overview of the proper technique for the placement of the ameroid constrictor.

The purpose of this protocol is to demonstrate the placement of a delayed constricting device (an ameroid constrictor) around a coronary artery in a swine model. This device creates an ischemic area of the heart that is useful for studying new diagnostic imaging techniques and new methods of treatment.

アメロイド収縮を使用して豚の慢性心筋虚血モデル

Cardiovascular disease remains the number one cause of mortality in the United States. There are numerous approaches to treating these diseases, but ...

Percutaneous Contrast Echocardiography-guided Intramyocardial Injection and Cell Delivery in a Large Preclinical Model

Cell and gene therapy are exciting and promising strategies for the purpose of cardiac regeneration in the setting of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Before they can be considered for use, and implemented in humans, extensive preclinical studies are required in large animal models to evaluate the safety, efficacy, and fate of the injectate (e.g., stem cells) once delivered into the myocardium. Small rodent models offer advantages (e.g., cost effectiveness, amenability for genetic manipulation); however, given inherent limitations of these models, the findings in these rarely translate into the clinic. Conversely, large animal models such as rabbits, have advantages (e.g., similar cardiac electrophysiology compared to humans and other large animals), whilst retaining a good cost-effective balance. Here, we demonstrate how to perform a percutaneous contrast echocardiography-guided intramyocardial injection (IMI) technique, which is minimally invasive, safe, well tolerated, and very effective in the targeted delivery of injectates, including cells, into several locations within the myocardium of a rabbit model. For the implementation of this technique, we also have taken advantage of a widely available clinical echocardiography system. After putting in practice the protocol described here, a researcher with basic ultrasound knowledge will become competent in the performance of this versatile and minimally invasive technique for routine use in experiments, aimed at hypothesis testing of the capabilities of cardiac regenerative therapeutics in the rabbit model. Once competency is achieved, the whole procedure can be performed within 25 min after anaesthetizing the rabbit.

Novel therapeutic strategies in cardiac regenerative medicine require extensive and detailed studies in large preclinical animal models before they can be considered for use in humans. Here, we demonstrate a percutaneous contrast echocardiography-guided intramyocardial injection technique in rabbits, which is valuable for hypothesis testing the efficacy of such novel therapies.

経皮的造影エコー ガイド心筋と大規模な前臨床モデルで携帯配信

Cell and gene therapy are exciting and promising strategies for the purpose of cardiac regeneration in the setting of heart failure with reduced ejection ...

Improvement of a Closed Chest Porcine Myocardial Infarction Model by Standardization of Tissue and Blood Sampling Procedures

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved drug to prevent or reduce myocardial I/R injury. The study and understanding of the pathophysiological mechanisms of myocardial I/R injury is essential to develop successful treatments. Large animal experiments are an important step in translational methods. The porcine model of acute myocardial infarction has been established and described by ourselves and others. We aimed to further improve the value of the model by focusing in detail on the sampling techniques for use in future experiments. Furthermore, we emphasize small but important steps that can affect the quality of the final results. To mimic the clinical situation of myocardial I/R injury, a percutaneous coronary intervention (PCI) catheter was inserted into the left anterior descending coronary artery (LAD) of an anesthetized pig. &#176;&#176;&#176;This model mimics acute myocardial infarction and PCI treatment in humans with the possibility of accurately determining the area at risk as well as the necrotic- and viable ischemic tissue. Here the model was used to investigate the effect of a bicyclic peptide inhibitor of FXIIa. The model can also be modified to allow longer reperfusion times to study later effects of myocardial infarction.

Here we demonstrate a protocol to standardize sampling procedures of an established porcine model of acute myocardial infarction in order to increase its translational value in the understanding of the pathophysiology of myocardial ischemia/reperfusion injury and to test novel drug candidates.

組織と血液サンプリング手順の標準化による閉胸ブタ心筋梗塞モデルの改善

Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury contributes to almost half of the necrotic area after myocardial infarction. To date there is no approved ...

Standardized Model of Ventricular Fibrillation and Advanced Cardiac Life Support in Swine

Cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest, independent of its origin, is a regularly encountered medical emergency in hospitals as well as preclinical settings. Prospective randomized trials in human subjects are difficult to design and ethically ambiguous, which results in a lack of evidence-based therapies. The model presented in this report represents one of the most common causes of cardiac arrests, ventricular fibrillation, in a standardized setting in a large animal model. This allows for reproducible observations and various therapeutic interventions under clinically accurate conditions, hence facilitating the generation of better evidence and eventually the potential for improved medical treatment.

Cardiopulmonary resuscitation and defibrillation are the only effective therapeutic options during cardiac arrest caused by ventricular fibrillation. This model presents a standardized regimen to induce, assess, and treat this physiological state in a porcine model, thus providing a clinical approach with various opportunities for data collection and analysis.

豚における心室細動と高度心臓生活支援の標準化モデル

Cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest, independent of its origin, is a regularly encountered medical emergency in hospitals as well as ...

Novel Percutaneous Approach for Deployment of 3D Printed Coronary Stenosis Implants in Swine Models of Ischemic Heart Disease

Minimally invasive methods for creating models of focal coronary narrowing in large animals are challenging. Rapid prototyping using three-dimensionally (3D) printed coronary implants can be employed to percutaneously create a focal coronary stenosis. However, reliable delivery of the implants can be difficult without the use of ancillary equipment. We describe the use of a mother-and-child coronary guide catheter for stabilization of the implant and for effective delivery of the 3D printed implant to any desired location along the length of the coronary vessel. The focal coronary narrowing was confirmed under coronary cineangiography and the functional significance of the coronary stenosis was assessed using gadolinium-enhanced first-pass cardiac perfusion MRI. We showed that reliable delivery of 3D printed coronary implants in swine models (n = 11) of ischemic heart disease can be achieved through repurposing mother-and-child coronary guide catheters. Our technique simplifies the percutaneous delivery of coronary implants to create closed-chest swine models of focal coronary artery stenosis and can be performed expeditiously, with a low procedural failure rate.

We describe a novel, cost-effective, and efficient technique for percutaneous delivery of three-dimensionally printed coronary implants to create closed-chest swine models of ischemic heart disease. The implants were fixed in place using a mother-and-child extension catheter with high success rate.

虚血性心疾患の豚モデルにおける3D印刷冠動脈狭窄インプラントの展開のための新規経皮的アプローチ

Minimally invasive methods for creating models of focal coronary narrowing in large animals are challenging. Rapid prototyping using three-dimensionally ...

Measuring Cardiac Output in a Swine Model

Swine are frequently used in medical research given their similar cardiac physiology to that of humans. Measuring cardiac parameters such as stroke volume and cardiac output are essential in this type of research. Contrast ventriculography, thermodilution, and pressure-volume loop (PV-loop) catheters can be used to accurately obtain cardiac performance data depending on which resources and expertise are available. For this study,five Yorkshire swine were anesthetized and intubated. Central venous and arterial access was obtained to place the necessary measurement instruments.A temperature probe was placed in the aortic root. A cold saline bolus was delivered to the right atrium and temperature deflection curve was recorded. Integration of the area under the curve allowed for the calculation of the current cardiac output.A pigtail catheter was percutaneously placed in the left ventricle and 30 mL of iodinated contrast was power injected over 2 seconds. Digital subtraction angiography images were uploaded to volumetric analysis software to calculate the stroke volume and cardiac output. A pressure volume-loop catheter was placed into the left ventricle (LV) and provided continuous pressure and volume data of the LV, which allowed the calculation of both stroke volume and cardiac output.All three methods demonstrated good correlation with each other. The PV-loop catheter and thermodilution exhibited the best correlation with a 3% error and a Pearson coefficient of 0.99, with 95% CI=0.97 to 1.1, (p=0.002). The PV-loop catheter against ventriculography also showed good correlation with a 6% error and a Pearson coefficient of 0.95, 95% CI=0.96 to 1.1 (p=0.01). Finally, thermodilution against ventriculography had a 2% error with r=0.95, 95% CI=0.93 to 1.11, (p=0.01). In conclusion, we state that the PV-loop catheter, contrast ventriculography, and thermodilution each offer certain advantages depending on the researcher's requirements. Each method is reliable and accurate for measuring various cardiac parameters in swine such as the stroke volume and cardiac output.

Thermodilution, pressure-volume loop catheters, and contrast ventriculography are reliable and accurate methods for determining cardiac physiology such as stroke volume and cardiac output in a laboratory setting in swine.

Swine are frequently used in medical research given their similar cardiac physiology to that of humans. Measuring cardiac parameters such as stroke volume ...

Sterile Pericarditis in Aachener Minipigs As a Model for Atrial Myopathy and Atrial Fibrillation

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia caused by structural remodeling of the atria, also called atrial myopathy. Current therapies only target the electrical abnormalities and not the underlying atrial myopathy. For the development of novel therapies, a reproducible large animal model of atrial myopathy is necessary. This paper presents a model of sterile pericarditis-induced atrial myopathy in Aachener minipigs. Sterile pericarditis was induced by spraying sterile talcum and leaving a layer of sterile gauze over the atrial epicardial surface. This led to inflammation and fibrosis, two crucial components of the pathophysiology of atrial myopathy, making the atria susceptible to the induction of AF. Two pacemaker electrodes were positioned epicardially on each atrium and connected to two pacemakers from different manufacturers. This strategy allowed for repeated non-invasive atrial programmed stimulation to determine the inducibility of AF at specified time points after surgery. Different protocols to test AF inducibility were used. The advantages of this model are its clinical relevance, with AF inducibility and the rapid induction of inflammation and fibrosis-both present in atrial myopathy-and its reproducibility. The model will be useful in the development of novel therapies targeting atrial myopathy and AF.

We describe a sterile pericarditis model in minipigs to study atrial myopathy and atrial fibrillation (AF). We present surgical and anesthetic techniques, strategies for vascular access, and a protocol to study the inducibility of AF.

心房ミオパチーおよび心房細動のモデルとしてのAachenerミニブタにおける滅菌心膜炎

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia caused by structural remodeling of the atria, also called atrial myopathy. Current therapies only ...

Myocardial Infarction by Percutaneous Embolization Coil Deployment in a Swine Model

Myocardial infarction (MI) is the leading cause of mortality worldwide. Despite the use of evidence-based treatments, including coronary revascularization and cardiovascular drugs, a significant proportion of patients develop pathological left-ventricular remodeling and progressive heart failure following MI. Therefore, new therapeutic options, such as cellular and gene therapies, among others, have been developed to repair and regenerate injured myocardium. In this context, animal models of MI are crucial in exploring the safety and efficacy of these experimental therapies before clinical translation. Large animal models such as swine are preferred over smaller ones due to the high similarity of swine and human hearts in terms of coronary artery anatomy, cardiac kinetics, and the post-MI healing process. Here, we aimed to describe an MI model in pig by permanent coil deployment. Briefly, it comprises a percutaneous selective coronary artery cannulation through retrograde femoral access. Following coronary angiography, the coil is deployed at the target branch under fluoroscopic guidance. Finally, complete occlusion is confirmed by repeated coronary angiography. This approach is feasible, highly reproducible, and emulates the pathogenesis of human non-revascularized MI, avoiding the traditional open-chest surgery and the subsequent postoperative inflammation. Depending on the time of follow-up, the technique is suitable for acute, sub-acute, or chronic MI models.

Myocardial infarction (MI) animal models that emulate the natural process of the disease in humans are crucial to understanding pathophysiological mechanisms and testing the safety and efficacy of new emergent therapies. Here, we describe an MI swine model created by deploying a percutaneous embolization coil.

豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞

Myocardial infarction (MI) is the leading cause of mortality worldwide. Despite the use of evidence-based treatments, including coronary revascularization ...

Delivery of Cardioactive Therapeutics in a Porcine Myocardial Infarction Model

Myocardial infarction is one of the leading causes of death and disability worldwide, and there is an urgent need for novel cardioprotective or regenerative strategies. An essential component of drug development is determining how a novel therapeutic is to be administered. Physiologically relevant large animal models are of critical importance in assessing the feasibility and efficacy of various therapeutic delivery strategies. Due to their similarities to humans in cardiovascular physiology, coronary vascular anatomy, and heart weight to body weight ratio, swine is one of the preferred species in the preclinical evaluation of new therapies for myocardial infarction. The present protocol describes three methods of administering cardioactive therapeutic agents in a porcine model. After percutaneously induced myocardial infarction, female landrace swine received treatment with novel agents through either: (1) thoracotomy and transepicardial injection, (2) catheter-based transendocardial injection, or (3) intravenous infusion via jugular vein osmotic minipump. The procedures employed for each technique are reproducible, resulting in reliable cardioactive drug delivery. These models can be easily adapted to suit individual study designs, and each of these delivery techniques can be used to investigate a variety of possible interventions. Therefore, these methods are a useful tool for translational scientists pursuing novel biological approaches in cardiac repair following myocardial infarction.

The present protocol describes three methods of administering cardioactive therapeutic agents in a porcine model. Female landrace swine received treatment through either: (1) thoracotomy and transepicardial injection, (2) catheter-based transendocardial injection, or (3) intravenous infusion via jugular vein osmotic minipump.

豚に心膜ターゲット・デリバリー・モデルでの薬剤の有効性をテストします

要約

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豚における心筋梗塞および機能的結果の評価

アメロイド収縮を使用して豚の慢性心筋虚血モデル

経皮的造影エコーガイド心筋と大規模な前臨床モデルで携帯配信

組織と血液サンプリング手順の標準化による閉胸ブタ心筋梗塞モデルの改善

豚における心室細動と高度心臓生活支援の標準化モデル

虚血性心疾患の豚モデルにおける3D印刷冠動脈狭窄インプラントの展開のための新規経皮的アプローチ

Measuring Cardiac Output in a Swine Model

心房ミオパチーおよび心房細動のモデルとしてのAachenerミニブタにおける滅菌心膜炎

豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞

ブタ心筋梗塞モデルにおける心役活性治療薬の送達

豚に心膜ターゲット・デリバリー・モデルでの薬剤の有効性をテストします

要約

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豚における心筋梗塞および機能的結果の評価

アメロイド収縮を使用して豚の慢性心筋虚血モデル

経皮的造影エコー ガイド心筋と大規模な前臨床モデルで携帯配信

組織と血液サンプリング手順の標準化による閉胸ブタ心筋梗塞モデルの改善

豚における心室細動と高度心臓生活支援の標準化モデル

虚血性心疾患の豚モデルにおける3D印刷冠動脈狭窄インプラントの展開のための新規経皮的アプローチ

Measuring Cardiac Output in a Swine Model

心房ミオパチーおよび心房細動のモデルとしてのAachenerミニブタにおける滅菌心膜炎

豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞

ブタ心筋梗塞モデルにおける心役活性治療薬の送達

経皮的造影エコーガイド心筋と大規模な前臨床モデルで携帯配信