This research was supported by the Intramural Research Program of the NIH, The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), Grant 1Z01 DK011006. We wish to thank Michele Allen for providing technical assistance, Eleni Solomos for editorial assistance, and the NIH veterinary and animal care staff for providing care for the mice used in developing this method.

Dieses Verfahren wurde durch das National Institute of Diabetes und Magen-Darm-und Nierenerkrankungen Animal Care und Use Committee genehmigt. 1. Vorbereitung <ol><li> Damit für die schnelle Identifizierung von jeder Maus vor der Prüfung, Tätowierung die Schwänze aller Mäuse, die mit Kennzeichnungen trainiert und getestet werden. Hinweis: Dieser Schritt ist optional. Permanent Marker oder andere Verfahren zur Identifizierung kann als Alternative zum Tätowieren verwendet werden. </li><li> Vor der Ausbildung und Prüfung Mäuse, stellen Sie sicher, dass das Gerät nur auf eine ebene Fläche ist und auf den gewünschten Neigungswinkel zu dem Laufband gesetzt: und stellen Sie den Stromschlag-Frequenz (empfohlener Neigungswinkel 10 °, zur gesamten Ausbildung und Prüfung konsistent gehalten werden) und Intensität in geeigneter Weise (empfohlen: 2 Hz, 1,22 mA). HINWEIS: Der Stromschlag verwendet wird, sollte nicht mehr als ein mildes Kribbeln erzeugen, wenn sie durch einen ungloved Finger berührt und sollte in einem pulsatilen fash geliefert werdenIon (mit jedem Schlag dauerhafte 200 ms). </li><li> Legen Sie ein sauberes Blatt Metzgerei Papier oder ein absorbierendes Kissen unter dem Laufband fäkale Boli und Urin während des Trainings und Tests zu sammeln. </li><li> Legen Sie ein Blatt Papier oder ein absorbierendes Kissen über das dritte von der Tretmühle Gehäuse (dh der klaren Kunststoffdeckel, der die Tretmühle Fahrspuren deckt) am weitesten von dem Schock Gitter. HINWEIS: Dieser Schritt ist optional, wird aber ein dunkler Raum zu schaffen und zusätzliche Ermutigung kann der untere Teil des Laufbandes zu vermeiden. </li><li> Wenn die Planung einer Drahtbürste zu verwenden, um zusätzliche Motivation beim Training zur Verfügung zu stellen, stellen Sie sicher, dass man leicht verfügbar ist vor dem Training beginnen. </li><li> Stellen Sie sicher, dass jedes Arzneimittel oder Verfahren zur Induktion und / oder Linderung von Müdigkeit zur Verfügung und kann bei Schritt 2.14 vorbereitet oder durchgeführt werden. </li></ol> 2. Training Mäuse, denen das Laufband zu verwenden HINWEIS: Die Ausbildung ist notwendig, dass Mäuse, um sicherzustellen,sind mit dem Laufband und Aufgabe vertraut und können in geeigneter Weise durchführen, wenn getestet. Wenn die Mehrheit der Mäuse trainiert häufig Schocks erhalten oder anderweitig schlechte Ergebnisse bei jeder Trainingseinheit sollten zusätzliche Schulungen durchgeführt werden. Am ersten Tag werden die meisten Mäuse mehrere Male schockiert sein. Am zweiten Tag der Ausbildung sollten die Mäuse werden selten mit dem Netz in Kontakt. Wenn eine Maus durchweg schlechte Trainingsleistung zeigt, sollte es aus der Studie entfernt werden. Für weibliche C57BL / 6NCr Mäuse, dann ist dies ein seltenes Ereignis (weniger als 1% haben von Studien aufgrund der schlechten Trainingsleistung entfernt worden ist), aber es sollte, dass andere Stämme können während des Trainings durchführen anders vermerkt werden. <ol><li> Mit dem Laufband ab (und die Geschwindigkeit auf 0 m / min), einzeln heben die Mäuse von den Schwanz und Platz Mäuse in einzelne Spuren einer Maus Tretmühle. drehen Unverzüglich auf dem entsprechenden Gitter nach jeder Maus auf dem Laufband platzieren. Stellen Sie sicher, dass Mäuse, platziert direkt on das Laufband. HINWEIS: Die Höhe der Zeit und Entfernung jeder Maus am Schwanz gehalten wird , sollte vor , indem Sie den Käfig in der Nähe der Tretmühle minimiert werden Mäuse auf dem Laufband zu übertragen und / oder ermöglicht Mäuse auf eine solide Plattform zu stehen (zB einen Drahtkäfig Deckel ), bis sie in der Nähe der Tretmühle sind und der Experimentator ist bereit, sie in der Tretmühle zu platzieren. </li><li> Lassen Mäuse frei das Laufband für 1-3 min erkunden oder bis jede Maus seiner Fahrspur und / oder empfangen zumindest einen Schock aus dem Netz erforscht hat. </li><li> Schalten Sie das Laufband und langsam die Geschwindigkeit zu erhöhen, bis sie (etwa 1,5 bis 3,0 m / min) zu bewegen beginnt. Überwachen Sie alle Mäuse, um sicherzustellen, dass sie zu Fuß beginnen. Wenn eine Maus beginnt nicht zu Fuß oder geht auf den Schock Gitter, bereit sein, durch Antippen der Maus mit einer Drahtbürste oder Schwanz Kitzel zu intervenieren. </li><li> Erhöhen Sie langsam die Laufbandgeschwindigkeit bis 8 m / min. Starten Sie einen Timer und Überwachung Verhalten fortzusetzen. </li><li> Erhöhen Laufband Geschwindigkeit9 m / min bei 5 min, 10 m / min bei 7 min, und das Laufband bei 10 min zu stoppen. </li><li> Lassen Sie die Mäuse kurz die Tretmühle erkunden, dann entfernen und zurück jeweils in seinen Käfig. </li><li> Reinigen Sie das Laufband und Gitter mit Alkohol und ersetzen das Papier oder absorbierende Kissen unter dem Laufband. </li><li> Zum Zug zusätzliche Mäuse, wiederholen Sie die Schritte 2.1 bis 2.7. HINWEIS: Lassen Sie Alkohol auf dem Laufband zu stellen neue Mäuse vor, um zu trocknen. </li><li> Am zweiten Tag der Ausbildung, wiederholen Sie Schritt 2.1. Schalten Sie auf dem Laufband und erhöhen die Geschwindigkeit auf 10 m / min. Starten Sie einen Timer. HINWEIS: Laufbandgeschwindigkeit kann schneller erhöht werden als die am ersten Tag des Trainings. </li><li> Erhöhen Laufbandgeschwindigkeit bis 11 m / min bei 5 min, 12 m / min bei 10 min, und stoppen Sie das Laufband bei 15 min. </li><li> Entfernen Sie Mäuse und bringt sie in ihre Käfige. </li><li> Reinigen Sie das Laufband und Gitter mit Alkohol und ersetzen das Papier oder absorbierende Kissen unter dem Laufband. Zum Zug zusätzliche Mäuse, wiederholen Sie die Schritte 2.9 bis 2.12. </li><li>Führen zusätzliche Tage (3 Tage) der Ausbildung in der gleichen Weise wie bei der zweiten Tag. Hinweis: Dieser Schritt ist optional, wird aber dringend empfohlen, wenn die meisten oder alle Mäuse (des gleichen Geschlechts und Stamm) mit der Aufgabe Anzeige Schwierigkeit ausgebildet. Mäuse können in der Regel gut in Schritt 3 , wenn sie 3 Tage lang geschult wurden (dh mit einem zusätzlichen Tag der Ausbildung), obwohl zusätzliche oder weniger Tage Training geeignet sein können in Abhängigkeit von ihrer Leistung während der zweiten Trainingstag und die Dauer der Schritt 2.14. </li><li> Lassen Sie mindestens einen ganzen Tag, in dem die Mäuse auf dem Laufband keine Exposition, bevor Sie fortfahren müssen, passieren zu Schritt 3. HINWEIS: Jedes Medikament (e) verwendet zu induzieren und / oder zu lindern Ermüdung während dieses Schrittes verabreicht werden sollte. ANMERKUNG: Diese Zeitdauer kann in der Länge und verwendet, variiert werden, Müdigkeit und / oder Test Eingriffe zu induzieren Ermüdung zu verringern oder zu beseitigen. Wenn die Prüfung Mäuse mehr als 7 Tage nach Abschluss der Ausbildung wird eine Pilotstudie empfohlen,sicherzustellen, dass die verwendeten Mäuse während des Tests durchführen wird. </li></ol> 3. Tretmühle Ermüdungstest HINWEIS: Bei diesem Test Müdigkeit ähnliches Verhalten wie die Ausgaben 5 aufeinander folgenden Sekunden in der &quot;Ermüdungszone&quot; definiert ist. Die Ermüdungszone wird als die Region, die den Teil des Laufbandes innerhalb von etwa 1 Körperlänge des Stoß grid sowie das Gitter selbst definiert. Vor der Prüfung sicherzustellen, dass der Punkt, der diese Zone abgrenzen zu den Experimentator klar ist, wie durch eine Markierung an der Oberseite oder Seite der Tretmühle Fahrspuren angelegt wird. <ol><li> Stellen Sie die Laufbandgeschwindigkeit bis 12 m / min. Das Laufband nicht starten. Stellen Sie sicher, dass die Schockgitter ausgeschaltet sind. </li><li> Individuell platzieren Mäuse in getrennte Fahrspuren der Tretmühle. Schalten Sie den entsprechenden Gitter unmittelbar nach jeder Maus auf dem Laufband platzieren. </li><li> Gleichzeitig das Laufband zu starten und eine Stoppuhr. HINWEIS: Verwenden Sie nicht eingreifen, während außer Testen Mäuse zu entfernendass erfüllen das Kriterium für die Entfernung (siehe Schritt 3.5). </li><li> Erhöhen Laufbandgeschwindigkeit angezeigt , wie in Tabelle 1. Sorgfältig beobachten alle Mäuse während des gesamten Tests. HINWEIS: Das Laufband aufgelistet Geschwindigkeiten wurden in Tabelle 1 basierend auf Beobachtungen von erwachsenen weiblichen C57BL / 6NCr Mäuse ausgewählt. Höhere Laufband Geschwindigkeiten für größere (zB Auszucht CD-1 - Mäuse) oder athletischer Mäuse geeignet sein. </li><li> Wenn eine Maus für 5 kontinuierliche sec in der Ermüdungszone bleibt, umgehend die Maus aus dem Laufband zu entfernen und die Dauer aufzeichnen und distanzieren es lief. </li><li> Wenn keine Mäuse auf dem Laufband bleiben, das Laufband zu stoppen. Reinigen Sie das Laufband und Gitter mit Alkohol und ersetzen das Papier oder absorbierende Kissen unter dem Laufband. </li><li> Um zu testen, zusätzliche Mäuse, wiederholen Sie die Schritte 3.1 bis 3.6. Hinweis: Dieser Schritt ist optional. </li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

Das aktuelle Protokoll beschreibt, wie eine Maus Tretmühle zu verwenden Müdigkeit ähnliches Verhalten zu messen. Dieses Verfahren hat mehrere Vorteile gegenüber VWRA, einem gemeinsamen preclinical Assay Ermüdungsähnliches Verhalten. VWRA erfordert, dass Mäuse, die mit dem Testgerät zu interagieren, zu wählen. Als Ergebnis interagieren einige Inzucht erzeugten Stämme von Mäusen selten mit dem Rad 16 und laufen so wenig , daß es schwierig oder unmöglich sein kann , eine Ermüdungsinduzierte Abnahme...

Müdigkeit wirkt sich auf eine Vielzahl von Menschen, kann deutlich die Lebensqualität reduzieren, und häufig hat eine unklare oder unbekannter Pathogenese. Krebs-related fatigue (CRF), zum Beispiel, wird von der Mehrheit der Krebspatienten erfahren Behandlung unterziehen und kann lange bleiben auch nach der Krebsbehandlung und in Abwesenheit von nachweisbaren Krebs 1 abgeschlossen ist. Darüber hinaus ist Müdigkeit auch ein prominentes Symptom in zahlreichen anderen Krankheiten und Störungen, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, Depressionen, Diabetes und Fibromyalgie. Glücklicherweise gibt es nicht-pharmakologische Interventionen , die einige Menschen zu helfen , erleben Müdigkeit fähig sind (zB Übung kann CRF reduzieren für einige Brustkrebspatientinnen 2,3), aber viele Menschen fehlt immer noch eine wirksame Behandlung. Darüber hinaus wurden bestehende medikamentöse Behandlungen für CRF nicht gefunden worden , im Großen und Ganzen zu sein, wenn überhaupt, wirksam 4-7. Trotz der therapeutischen Notwendigkeit und der Mangel an Drug Behandlungsmöglichkeiten, präklinische Tests von Müdigkeit in der Entdeckung und Entwicklung von neuartigen Behandlungen Müdigkeit zu unterstützen fehlen, vor allem in Tiermodellen. Einer der wenigen präklinischen Tests von Müdigkeit für Studien an Nagetieren ist freiwillig Radfahr Aktivität (VWRA) 9-15, in denen Mäuse und andere Nagetiere sind den freien Zugang zu einem Laufrad und ihre tägliche Laufaktivität gegeben wird aufgezeichnet. In vielen Studien ist VWRA das einzige Maß für ermüdungsähnliche Verhalten, mit Müdigkeit ähnliches Verhalten definiert (entweder VWRA oder dem aktuellen Protokoll) als eine Abnahme der gemessenen körperlichen Aktivität in der experimentellen Gruppe. Obwohl VWRA eine nützliche Längs Maß für Ermüdungsähnliches Verhalten bereitstellen kann, ist es eine relativ geringe Durchsatzassay ausgeführt variiert beträchtlich zwischen den Inzucht - Mausstämmen 16, und es erfordert Fächer einzeln untergebracht werden, was Veränderungen im Verhalten und Testleistung verursachen kann 17-19. Andere Tests, wie zum Beispiel Heimkäfig Verhaltensüberwachung undAnalyse kann auch eine kontinuierliche Datenerfassung liefern und einige Systeme erlauben kann für Themen in Paaren 20 untergebracht werden. Diese Assays sind nützlich, kann aber weniger empfindlich als Mittel zur Erfassung Ermüdungsartiges Verhalten und wie Radfahr sind auch Low-Durchsatz. Im Gegensatz zu VWRA, Maus Tretmühle Tests stützen sich nicht auf freiwillige Aktivität und kann in kurzer Zeit abgeschlossen werden, für einen höheren Durchsatz ermöglicht. Im Vergleich zu VWRA verwenden diese Tests externe Motivatoren. Insbesondere gibt es normalerweise eine elektrifizierte Metallgitter an der Rückseite des sich bewegenden Bandes angeordnet Mäuse mit einem elektrischen Schock zu liefern sollten sie laufen einzustellen. Zusätzlich zu diesem Schock Gitter, Mäuse können auf dem Laufband über mehrere andere Methoden ausgeführt werden motiviert, einschließlich Stoßen, stossen, oder sie mit einer Hand, einer Bürste oder einem anderen Werkzeug zu berühren und kurze Luftstöße auf sie zu lenken. Statt Müdigkeit, sind Tests Maus Tretmühle häufig verwendet, um zu messen aeroben und / oder anaerobic Trainingskapazität 21-25. Die Mäuse sind motiviert, zu laufen, bis sie nicht in der Lage oder nicht willens sind, auf dem Laufband als Mittel, um weiterzulaufen weiterer Elektroschocks zu entkommen. Testing dann endet, wenn Mäuse, die das Kriterium für die Erschöpfung erfüllen. In diesen Protokollen, um sicherzustellen, dass Mäuse wahre physiologische Erschöpfung zu erreichen, ist das Kriterium für die Erschöpfung oft als er fünf Sekunden lang mit an der Spitze des Stoßnetz und in Ermangelung definiert angesichts der wiederholten aversiven Reize weiterlaufen. Somit kann Ermüdungsähnliches Verhalten in typischen Laufband Tests maskierenden aufgrund der starken aversive Natur der externen Motivation und Kriterium für den Test zu beenden. Interessanterweise und im Gegensatz zu vielen anderen Studien mit Nagetieren Tretmühlen, eine aktuelle Publikation beschreibt eine andere Version einer Tretmühle Ermüdungstest, die im Rahmen einer Untersuchung der Auswirkungen von sozialem Stress bei Mäusen 26 verwendet wurde. Obwohl die von dieser Gruppe verwendete Methode unterschied sich deutlich von der current Protokoll (dh sie verwendet , um eine einspurige Laufband und benötigt 10 Sekunden eines elektrischen Schlags als Kriterium ihre Prüfung für die Beendigung), ihre Studie unterstreicht die Nützlichkeit und das Interesse an einer schnellen, einfachen Ermüdungstest der Entwicklung der Maus Laufband. Müdigkeit ist wahrscheinlich durch nachweisbar zu sein, andere als Radfahr und Veränderungen in der Routineverhalten. CRF macht Patienten mit einer geringeren Menge an Muskelermüdung erschöpft fühlen, wie durch Elektromyographie - Analyse bestimmt, als Menschen ohne CRF 27. Zusätzlich reduziert die Motivation in bemerkt worden , und wird von mehreren Skalen zur Messung menschlicher Ermüdungs ​​28,29 gemessen. Somit sollte ein nützliches preclinical Assay Ermüdungsähnliches Verhalten zwischen gesunden und ermüdeten Mäuse auf der Grundlage einer andere Maßnahme als physiologische Fähigkeit unterscheiden, und sollte nicht verdunkeln Abnahmen der Motivation. Um dieses Ziel zu erreichen, während Einschränkungen von VWRA und anderen Tests zu vermeiden, die aktuellen Verfahren was durch die Anpassung der Maus Tretmühletest entwickelt. Dieses Verfahren verwendet einen Schockgitter als einzige externe motivator Mäuse auf dem Laufband zu machen. Mäuse lernen schnell, dass das Gitter einen aversiven Reiz bietet und wird von ihm sofort wegziehen, wenn sie auf dem Laufband gelegt und in einiger Entfernung von ihm halten beim Laufen. Wenn Mäuse Müdigkeit, verbringen sie zunehmend mehr Zeit in Richtung der Rückseite des Laufband statt Geschwindigkeit zu dem vorderen Ende aufrecht zu erhalten. Daher ist das Kriterium für die Beendigung des Tests in diesem Protokoll zu verbringen fünf Sekunden lang in der vorgesehenen Ermüdungszone (dh der Rückseite des Laufband, im Bereich von etwa einer Körperlänge von dem Schock Gitter zu und einschließlich dem Schock Gitter). Dies nutzt die aversiven Natur des Gitters ohne Mäuse erfordern viele oder keine tatsächliche Schocks nach dem Training zu erhalten. Indem Mäuse Tests unter Verwendung des aktuellen Kriterium abzuschließen anstatt Erschöpfung (wie oben definiert),Dieses Verfahren stellt ein Mittel, um das Laufband mit ermüdungs ​​Verhalten eher als seine maximale (oder nahezu maximalen) physiologische Fähigkeit zu messen. Somit kann dieses Verfahren stellen eine einfache, Hochdurchsatz-Assay von Ermüdungsartiges Verhalten bei Mäusen und kann entweder als eigenständige oder ergänzende Maßnahme zu anderen Assays Ermüdungsähnliches Verhalten dienen.

<table><tbody><tr><td>Exer 3/6 Animal Treadmill</td><td>Columbus Instruments</td><td>1050-RM Exer-3/6</td><td></td></tr><tr><td>Stopwatch</td><td>Daigger</td><td>EF24490M&amp;nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Wire brush</td><td>Fisher Scientific</td><td>03-572-5</td><td></td></tr><tr><td>Compressed air</td><td>Dust-Off</td><td>FALDSXLPW</td><td></td></tr><tr><td>Absorbent pads</td><td>Daigger</td><td>EF2175CX&amp;nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Butcher paper</td><td>Newell Paper Company</td><td>4620510</td><td></td></tr><tr><td>Alcohol (70%)</td><td>Fisher Scientific</td><td>BP82011</td><td></td></tr></tbody></table>

the treadmill fatigue test: a simple, high-throughput assay of fatigue-like behavior for the mouse

Müdigkeit ist ein prominentes Symptom für viele Krankheiten und Störungen und reduziert die Lebensqualität für viele Menschen. Das Fehlen klarer Pathogenese und ein Scheitern der laufenden Interventionen angemessen zu Ermüdung bei allen Patienten bleibt ein Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten zu behandeln. Trotz der therapeutischen Notwendigkeit und Bedeutung der präklinischen Forschung in viel versprechende neue Therapien zu helfen identifizieren, einige präklinische Tests von Müdigkeit zur Verfügung. Darüber hinaus ist die häufigste präklinischen Assay verwendet Müdigkeit ähnliches Verhalten, freiwillige Radfahr beurteilen zu können, nicht geeignet für den Einsatz mit einigen Stämmen von Mäusen, nicht empfindlich auf Drogen sein kann, die Müdigkeit zu verringern, und hat relativ geringen Durchsatz. Das aktuelle Protokoll beschreibt eine neue, nicht-freiwilligen präklinischen Test von Müdigkeit ähnliches Verhalten, dem Laufband Ermüdungstest, und liefert den Beweis für ihre Wirksamkeit Müdigkeit artiges Verhalten bei Mäusen mit einem Chemotherapeutikum behandelt bekannt zu verursachen Ermüdung bei Menschen und Müdigkeit bei der Aufdeckung -ähnlichen Verhalten in animals. Dieser Test kann eine vorteilhafte Alternative zu Radfahr sein, wie Ermüdungsartiges Verhalten und mögliche Eingriffe können in einer größeren Zahl von Mäusen über einen kürzeren Zeitraum bewertet werden, wodurch schnellere Entdeckung neuer therapeutischer Optionen ermöglicht.

Dieses Protokoll ermöglicht ermüdungsähnliche Verhalten bei Mäusen gemessen werden mit einem Laufband. Die Daten in diesem Abschnitt wurde von Trainings- und Test 3 separate Gruppen von Mäusen erhalten das aktuelle Protokoll (ohne Abbildung 1A und 1C) verwendet wird . Ermüdung, 5-Fluorouracil (5-FU), einem zytotoxischen Chemotherapeutikum bekannt zu verursachen Ermüdung beim Menschen 30 und Ermüdungsartiges Verhalten bei Mäusen 1...

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The Treadmill Fatigue Test: A Simple, High-throughput Assay of Fatigue-like Behavior for the Mouse

Fatigue is a common, undertreated and frequently poorly-understood symptom in many diseases and disorders. New preclinical assays of fatigue may help to improve current understanding and future treatment of fatigue. To that end, the current protocol provides a novel means of measuring fatigue-like behavior in the mouse.

Die Tretmühle Ermüdungstest: Eine einfache, Hochdurchsatz-Assay von Fatigue-ähnliches Verhalten für die Maus

Fatigue is a prominent symptom in many diseases and disorders and reduces quality of life for many people. The lack of clear pathogenesis and failure of ...

the-treadmill-fatigue-test-simple-high-throughput-assay-fatigue-like

Universidad de Cartagena UDEC

Research

JoVE Journal

Behavior

18.5K Aufrufe.  National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health. Fatigue is a common, undertreated and frequently poorly-understood symptom in many diseases and disorders. New preclinical assays of fatigue may help to improve current understanding and future treatment of fatigue. To that end, the current protocol provides a novel means of measuring fatigue-like behavior in the mouse.

Serie: The Treadmill Fatigue Test: A Simple, High-throughput Assay of Fatigue-like Behavior for the Mouse

A Mouse Model of Fatigue Induced by Peripheral Irradiation

Cancer-related fatigue (CRF) is a distressing and costly condition that often affects patients receiving cancer treatments, including radiation therapy. Here we describe a method using targeted peripheral irradiation to induce fatigue-like behavior in mice. With appropriate shielding, the irradiation targets the lower abdominal/pelvic region of the mouse, sparing the brain, in an effort to model radiation treatment received by individuals with pelvic cancers. We deliver an irradiation dose that is sufficient to induce fatigue-like behavior in mice, measured by voluntary wheel-running activity (VWRA), without causing obvious morbidity. Since wheel running is a normal, voluntary behavior in mice, its use should have little confounding effect on other behavioral tests or biological measures. Hence, wheel running can be used as a feasible outcome measure in understanding the behavioral and biological correlates of fatigue. CRF is a complex condition with frequent comorbidities, and likely has causes related both to cancer and its various treatments. The methods described in this paper are useful for investigating radiation-induced changes that contribute to the development of CRF and, more generally, to explore the biological networks that can explain the development and persistence of a peripherally-triggered but centrally-driven behavior like fatigue.

We describe a method using targeted peripheral irradiation to induce fatigue-like behavior in mice. The selected non-lethal irradiation dose leads to a week-long reduction in voluntary wheel-running activity.

Ein Maus-Modell der Fatigue, induziert durch Peripheral Bestrahlung

Cancer-related fatigue (CRF) is a distressing and costly condition that often affects patients receiving cancer treatments, including radiation therapy. ...

Forschung

Krebsforschung

Assessing Functional Performance in the Mdx Mouse Model

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe and progressive muscle wasting disorder for which no cure is available. Nevertheless, several potential pharmaceutical compounds and gene therapy approaches have progressed into clinical trials. With improvement in muscle function being the most important end point in these trials, a lot of emphasis has been placed on setting up reliable, reproducible, and easy to perform functional tests to pre clinically assess muscle function, strength, condition, and coordination in the mdx mouse model for DMD. Both invasive and noninvasive tests are available. Tests that do not exacerbate the disease can be used to determine the natural history of the disease and the effects of therapeutic interventions (e.g. forelimb grip strength test, two different hanging tests using either a wire or a grid and rotarod running). Alternatively, forced treadmill running can be used to enhance disease progression and/or assess protective effects of therapeutic interventions on disease pathology. We here describe how to perform these most commonly used functional tests in a reliable and reproducible manner. Using these protocols based on standard operating procedures enables comparison of data between different laboratories.

Assessing Functional Performance in the Mdx Mouse Model

The primary outcome measure in clinical trials for neuromuscular disorders is generally improved muscle function. Therefore, assessing the effect of potential therapeutic compounds on muscle performance pre clinically in mouse models is of great importance. We here describe several functional tests to address this.

Beurteilung der Funktionsentwicklung in der<em&gt; Mdx</em&gt; Maus-Modell

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe and progressive muscle wasting disorder for which no cure is available. Nevertheless, several potential ...

Verhalten

Getting to Compliance in Forced Exercise in Rodents: A Critical Standard to Evaluate Exercise Impact in Aging-related Disorders and Disease

There is a major increase in the awareness of the positive impact of exercise on improving several disease states with neurobiological basis; these include improving cognitive function and physical performance. As a result, there is an increase in the number of animal studies employing exercise. It is argued that one intrinsic value of forced exercise is that the investigator has control over the factors that can influence the impact of exercise on behavioral outcomes, notably exercise frequency, duration, and intensity of the exercise regimen. However, compliance in forced exercise regimens may be an issue, particularly if potential confounds of employing foot-shock are to be avoided. It is also important to consider that since most cognitive and locomotor impairments strike in the aged individual, determining impact of exercise on these impairments should consider using aged rodents with a highest possible level of compliance to ensure minimal need for test subjects. Here, the pertinent steps and considerations necessary to achieve nearly 100% compliance to treadmill exercise in an aged rodent model will be presented and discussed. Notwithstanding the particular exercise regimen being employed by the investigator, our protocol should be of use to investigators that are particularly interested in the potential impact of forced exercise on aging-related impairments, including aging-related Parkinsonism and Parkinson&#8217;s disease.

Exercise may alleviate behavioral impairments associated with neurodegenerative diseases. Studies of the mechanisms underlying exercise-mediated effects have increased in disease models, but the neurobiological background accompanying these diseases, specifically aging, is likely not considered. Here, we illustrate measures to increase the likelihood of a successful exercise paradigm in aged rats.

Anreise nach Compliance im Zwangsübung in Nagetiere: Eine kritische Standard in Übung Auswirkungen in altersbedingten Erkrankungen und Krankheits Bewerten

There is a major increase in the awareness of the positive impact of exercise on improving several disease states with neurobiological basis; these ...

Assessment of Murine Exercise Endurance Without the Use of a Shock Grid: An Alternative to Forced Exercise

Using laboratory mouse models, the molecular pathways responsible for the metabolic benefits of endurance exercise are beginning to be defined. The most common method for assessing exercise endurance in mice utilizes forced running on a motorized treadmill equipped with a shock grid. Animals who quit running are pushed by the moving treadmill belt onto a grid that delivers an electric foot shock; to escape the negative stimulus, the mice return to running on the belt. However, avoidance behavior and psychological stress due to use of a shock apparatus can interfere with quantitation of running endurance, as well as confound measurements of postexercise serum hormone and cytokine levels. Here, we demonstrate and validate a refined method to measure running endurance in na&#239;ve C57BL/6 laboratory mice on a motorized treadmill without utilizing a shock grid. When mice are preacclimated to the treadmill, they run voluntarily with gait speeds specific to each mouse. Use of the shock grid is replaced by gentle encouragement by a human operator using a tongue depressor, coupled with sensitivity to the voluntary willingness to run on the part of the mouse. Clear endpoints for quantifying running time-to-exhaustion for each mouse are defined and reflected in behavioral signs of exhaustion such as splayed posture and labored breathing. This method is a humane refinement which also decreases the confounding effects of stress on experimental parameters.

A method to assess exercise endurance in laboratory mice without the use of a shock grid is demonstrated. This method is a humane refinement that can decrease the confounding effects of stress on experimental parameters.

Beurteilung der Murine sportliche Ausdauer, ohne die Verwendung eines Shock Grid: Eine Alternative zur Zwangsübung

Using laboratory mouse models, the molecular pathways responsible for the metabolic benefits of endurance exercise are beginning to be defined. The most ...

Short Session High Intensity Interval Training and Treadmill Assessment in Aged Mice

High intensity interval training (HIIT) is emerging as a therapeutic approach to prevent, delay, or ameliorate frailty. In particular short session HIIT, with regimens less than or equal to 10 min is of particular interest as several human studies feature routines as short as a few minutes a couple times a week. However, there is a paucity of animal studies that model the impacts of short session HIIT. Here, we describe a methodology for an individually tailored and progressive short session HIIT regimen of 10 min given 3 days a week for aged mice using an inclined treadmill. Our methodology also includes protocols for treadmill assessment. Mice are initially acclimatized to the treadmill and then given baseline flat and uphill treadmill assessments. Exercise sessions begin with a 3 min warm-up, then three intervals of 1 min at a fast pace, followed by 1 min at an active recovery pace. Following these intervals, the mice are given a final segment that starts at the fast pace and accelerates for 1 min. The HIIT protocol is individually tailored as the speed and intensity for each mouse are determined based upon initial anaerobic assessment scores. Additionally, we detail the conditions for increasing or decreasing the intensity for individual mice depending on performance. Finally, intensity is increased for all mice every two weeks. We previously reported in this protocol enhanced physical performance in aged male mice and here show it also increases treadmill performance in aged female mice. Advantages of our protocol include low administration time (about 15 min per 6 mice, 3 days a week), strategy for individualizing for mice to better model prescribed exercise, and a modular design that allows for the addition or removal of the number and length of intervals to titrate exercise benefits.

Short session (&#8804;10 min) high intensity interval training (HIIT) is emerging as an alternative to longer exercise modalities, yet the shorter variants are rarely modeled in animal studies. Here, we describe a 10 min, 3 day a week, uphill treadmill HIIT protocol that enhances physical performance in male and female aged mice.

Kurze Sitzung High Intensity Intervalltraining und Laufband-Beurteilung im Alter Mäuse

High intensity interval training (HIIT) is emerging as a therapeutic approach to prevent, delay, or ameliorate frailty. In particular short session HIIT, ...

A Method to Study the Impact of Chemically-induced Ovarian Failure on Exercise Capacity and Cardiac Adaptation in Mice

The risk of cardiovascular disease (CVD) increases in post-menopausal women, yet, the role of exercise, as a preventative measure for CVD risk in post-menopausal women has not been adequately studied. Accordingly, we investigated the impact of voluntary cage-wheel exercise and forced treadmill exercise on cardiac adaptation in menopausal mice. The most commonly used inducible model for mimicking menopause in women is the ovariectomized (OVX) rodent. However, the OVX model has a few dissimilarities from menopause in humans. In this study, we administered 4-vinylcyclohexene diepoxide (VCD) to female mice, which accelerates ovarian failure as an alternative menopause model to study the impact of exercise in menopausal mice. VCD selectively accelerates the loss of primary and primordial follicles resulting in an endocrine state that closely mimics the natural progression from pre- to peri- to post-menopause in humans. To determine the impact of exercise on exercise capacity and cardiac adaptation in VCD-treated female mice, two methods were used. First, we exposed a group of VCD-treated and untreated mice to a voluntary cage wheel. Second, we used forced treadmill exercise to determine exercise capacity in a separate group VCD-treated and untreated mice measured as a tolerance to exercise intensity and endurance.

Two exercise paradigms were tested on a newly developed chemically induced menopausal mouse model to examine the impact of menopause on exercise capacity and cardiac adaption to exercise.

Eine Methode, um die Auswirkungen der Chemisch-induzierte Ovarialinsuffizienz on Exercise Cardiac Kapazität und Anpassung in Mäusen untersucht

The risk of cardiovascular disease (CVD) increases in post-menopausal women, yet, the role of exercise, as a preventative measure for CVD risk in ...

Medizin

Measuring Skeletal Muscle Thermogenesis in Mice and Rats

Skeletal muscle thermogenesis provides a potential avenue for better understanding metabolic homeostasis and the mechanisms underlying energy expenditure. Surprisingly little evidence is available to link the neural, myocellular, and molecular mechanisms of thermogenesis directly to measurable changes in muscle temperature. This paper describes a method in which temperature transponders are utilized to retrieve direct measurements of mouse and rat skeletal muscle temperature.
Remote transponders are surgically implanted within the muscle of mice and rats, and the animals are given time to recover. Mice and rats must then be repeatedly habituated to the testing environment and procedure. Changes in muscle temperature are measured in response to pharmacological or contextual stimuli in the home cage. Muscle temperature can also be measured during prescribed physical activity (i.e., treadmill walking at a constant speed) to factor out changes in activity as contributors to the changes in muscle temperature induced by these stimuli.
This method has been successfully used to elucidate mechanisms underlying muscle thermogenic control at the level of the brain, sympathetic nervous system, and skeletal muscle. Provided are demonstrations of this success using predator odor (PO; ferret odor) as a contextual stimulus and injections of oxytocin (Oxt) as a pharmacological stimulus, where predator odor induces muscle thermogenesis, and Oxt suppresses muscle temperature. Thus, these datasets display the efficacy of this method in detecting rapid changes in muscle temperature.

Mice and rats are surgically implanted with remote temperature transponders and then habituated to the testing environment and procedure. Changes in muscle temperature are measured in response to pharmacological or contextual stimuli in the home cage or during prescribed physical activity (i.e., treadmill walking at a constant speed).

Messung der Thermogenese der Skelettmuskulatur bei Mäusen und Ratten

Skeletal muscle thermogenesis provides a potential avenue for better understanding metabolic homeostasis and the mechanisms underlying energy expenditure. ...

Visualization of MG53-mediated Cell Membrane Repair Using in vivo and in vitro Systems

Repair of acute injury to the cell membrane is an elemental process of normal cellular physiology, and defective membrane repair has been linked to many degenerative human diseases. The recent discovery of MG53 as a key component of the membrane resealing machinery allows for a better molecular understanding of the basic biology of tissue repair, as well as for potential translational applications in regenerative medicine. Here we detail the experimental protocols for exploring the in vivo function of MG53 in repair of muscle injury using treadmill exercise protocols on mouse models, for testing the ex vivo membrane repair capacity by measuring dye entry into isolated muscle fibers, and for monitoring the dynamic process of MG53-mediated vesicle trafficking and cell membrane repair in cultured cells using live cell confocal microscopy.

Visualization of MG53-mediated Cell Membrane Repair Using in vivo and in vitro Systems

Described here are protocols used to visualize the dynamic process of MG53-mediated cell membrane repair in whole animals and at the cellular level. These methods can be applied to investigate the cell biology of plasma membrane resealing and regenerative medicine.

Visualisierung der MG53-vermittelte Cell Membrane Repair mit In vivo Und In-vitro- Systems

Repair of acute injury to the cell membrane is an elemental process of normal cellular physiology, and defective membrane repair has been linked to many ...

Biologie

A Rat Model of Central Fatigue Using a Modified Multiple Platform Method

In this article, we introduced a rat model of central fatigue using the modified multiple platform method (MMPM). The Multiple Platform box was designed as a water tank with narrow platforms on the bottom. The model rats were put into the tank and stood on the platforms for 14 h (18:00 - 8:00) per day for a consecutive 21 days, with a blank control group set for contrast. At the end of modeling, rats in the model group showed an obvious fatigued appearance. To assess the model, we performed several behavioral tests, including the open field test (OFT), the elevated plus maze (EPM) test, and the exhaustive swimming (ES) test. The results showed that anxiety, spatial cognition impairment, poor muscle performance, and declined voluntary activity presented in model rats confirm the diagnosis of&#160;central fatigue. Changes of the central neurotransmitters also verified the result. In conclusion, the model successfully simulated central fatigue, and future study with the model may help reveal the pathological mechanism of the disease.

Here, we present a protocol to introduce a rat model of central fatigue using the modified multiple platform method (MMPM).

Eine Ratte Modell der zentralen Ermüdung mit einem modifizierten mehrere Plattform-Methode

In this article, we introduced a rat model of central fatigue using the modified multiple platform method (MMPM). The Multiple Platform box was designed ...

Neurowissenschaften

Real-Time Electrocardiogram Monitoring During Treadmill Training in Mice

Regular physical exercise is a major contributor to cardiovascular health, influencing various metabolic as well as electrophysiological processes. However, in certain cardiac diseases such as inherited arrhythmia syndromes, e.g., arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) or myocarditis, physical exercise may have negative effects on the heart leading to a proarrhythmogenic substrate production. Currently, the underlying molecular mechanisms of exercise-related proarrhythmogenic remodeling are largely unknown, thus it remains unclear which frequency, duration, and intensity of exercise can be considered safe in the context of disease(s).
The proposed method allows to study proarrhythmic/antiarrhythmic effects of physical exercise by combining treadmill training with real-time monitoring of the ECG. Implantable telemetry devices are used to continuously record the ECG of freely moving mice over a period of up to 3 months both at rest and during treadmill training. Data acquisition software with its analysis modules is used to analyze basic ECG parameters such as heart rate, P wave duration, PR interval, QRS interval, or QT duration at rest, during and after training. Furthermore, heart rate variability (HRV) parameters and occurrence of arrhythmias are evaluated. In brief, this manuscript describes a step-by-step approach to experimentally explore exercise induced effects on cardiac electrophysiology, including potential proarrhythmogenic remodeling in mouse models.

Electrocardiogram (ECG) is the key variable to understanding cardiac electrophysiology. Physical exercise has beneficial effects but may also be harmful in the context of cardiovascular diseases. This manuscript provides a method of recording real-time ECG during exercise, which can serve to investigate its effects on cardiac electrophysiology in mice.

Echtzeit-Elektrokardiogramm-Überwachung während des Laufbandtrainings bei Mäusen

Regular physical exercise is a major contributor to cardiovascular health, influencing various metabolic as well as electrophysiological processes. ...