α-伊米诺γ-乳胶酮和阿基地利酮吡唑酮有机催化环加花法高效构建药物样双环脚手架

这一个，三双极性细胞加载提供容易访问高度功能化双螺旋环化合物。这种化合物含有重要的脚手架，在许多自然产品中已经发现，表现出重要的生物活动。我们可以应用这种有机解囊肿，准备或压缩双螺旋环脚手架，其中包含两个手性螺旋中心，只需一步。

这种反应避免了高产量和出色的立体选择性。在开始反应之前，确保所有试剂和溶剂都干燥至关重要。此外，在阿贡或氮气中应进行循环反应。

演示这个程序的将是我实验室的研究生程亚平。为了准备，丙酮将45毫升的冰川醋酸加入含有磁性搅拌棒的250毫升圆形底部烧瓶中。在室温下搅拌溶液，同时添加一个等效的氢化物和乙酰乙酰乙酸酯。

然后，为烧瓶配备回流冷凝器。在油浴中将反应瓶加热至120摄氏度，同时搅拌3小时。将烧瓶冷却到环境温度后，使用搅拌棒猎犬取出磁搅拌棒。

使用旋转蒸发器在60摄氏度下集中反应混合物。接下来，在反应瓶中加入20毫升的去水，并将溶液转移到分离漏斗中。用30毫升乙酸乙酯提取水层三次。

将分离漏斗中的有机层混合，用50毫升盐水洗涤两次。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥一小时。然后，通过重力过滤去除硫酸钠。

在35摄氏度的减压下，在旋转蒸发器上去除溶剂，以分离丙酮。要准备α-丙烯苯丙酮，在氮气下将一个相当于丙酮、一个相当于苯甲醛、0.6个相当于氧化镁和磁搅拌棒的苯丙烯酮添加到烤箱干燥的100毫升圆形底瓶中。使用气密注射器，加入40毫升无水乙酰气，并装备反应瓶与反流冷凝器。

在油浴中将反应瓶加热至120摄氏度，同时搅拌12小时。使用石油醚和乙酸乙酯的二对一混合物（TLC）监测反应的进度。在完全食用丙酮后，将反应瓶冷却至室温。

然后，使用硅石塞过滤掉氧化镁。在 35 摄氏度的低压下使用旋转蒸发器，去除多余的乙酰气。通过硅胶柱色谱净化残留物。

用石油醚和乙酸乙酯来购买原油。将粗制产品加入100毫升的Erlenmeyer烧瓶中，并加入一个磁性搅拌棒，并加入95%的乙醇最小体积。将烧瓶放在热盘上，轻轻煮沸搅拌，直到整个固体刚刚溶解。

然后，从热板中取下烧瓶，缓慢冷却，无需任何搅拌，即可将α-二甲二烯产品形成纯晶体。要准备α-imino伽马-乳酮，在氮气下将α-imino-伽马-丁醇酮氢溴化物、硫酸镁、三乙胺和磁搅拌棒和磁搅拌棒添加一个等效物。使用气密注射器，在反应瓶中加入36毫升无水二氯甲烷，并在室温下搅拌反应混合物一小时。

然后，在溶液中加入1.1个当量所需的硫磷二甲醛，再搅拌12小时。使用石油醚和乙酸乙酯的四对一混合物来监测TLC的反应进展，直到乳酮物种完全消耗。然后，使用倾水尺寸为 30 到 50 微米的滤纸过滤掉反应。

接下来，在产生的混合物中加入五毫升的去层水，并将有机层与水相分离。用30毫升二氯甲烷萃取水相两次。将分离漏斗中的有机层混合，用50毫升盐水洗涤两次。

将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥一小时。通过重力过滤去除硫酸钠。然后，在35摄氏度的低压下，在旋转蒸发器上去除溶剂。

在氮气下，将一个相当于α-丙烯酰丙酮1.2等价的α-imino-伽马-拉酮和磁搅拌棒加入烤箱干燥的15毫升圆形底部烧瓶中。使用气密注射器在反应瓶中加入10毫升无水乙醚。然后将相当于双功能四边形催化剂的0.1等量加入溶液中，并在40摄氏度下搅拌反应混合物。

通过 TLC 监控反应的进度。使用石油乙醚和乙酸乙酯的四对一混合物作为紫水晶。反应完成后，使用旋转蒸发器在40摄氏度下浓缩混合物。

用四比一的石油醚和乙酸乙酯混合物纯化残留物，以提供最终产品。使用 400 兆赫 NMR 光谱仪以质子和碳 NMR 光谱为最终产品进行特征化。使用奇性 HPLC 列确定产品的抗异体过量。

此处显示了双功能四酰催化剂的代表性合成工艺。对不同有机催化剂的筛选使C5具有优异的立体选择性和最高的产量。溶剂的进一步优化表明，乙醚在合成工艺中更可取。

利用优化的模型反应条件，成功测试了两个不同功能组两个螺旋环化合成器的各种替代体，提供了所需的双螺旋循环，具有优异的产量和立体选择性。双螺旋环产品的结构得到质子和碳N NMR光谱的确认。具有代表性的 HPLC 色谱图具有种族和奇性化合物 3E 显示在这里。

化合物3E的X射线晶体显示绝对配置为5S、6R、7R、13R。此处显示了 3E 的单晶结构。在开始反应之前，确保所有试剂和溶剂都干燥。

此外，反应应在阿贡或氮气中进行。通过这种药物样双螺旋环生产，我们可以调查它们的生物活性，以探讨它们对蛋白质和细胞水平的潜在影响，以及它们在药物发现中的应用。通过新的策略，研究人员能够探索这些双螺旋环化合物的可能生物功能，它们对蛋白质和细胞活动的影响以及交叉结合机制。